Коагулянты непрямого действия: 1. Коагулянты

Содержание

1. Коагулянты

Это
средства, которые способствуют
коагуляционному гемостазу. Их разделяют
по механизму действия на препараты
прямого и непрямого действия.

а)
Коагулянты прямого действия – это
эндогенные (природные) факторы системы
свертывания крови, которые принимают
непосредственное участие в процессе
коагуляции. Действуют они и в организме,
и в пробирке.

Фибриноген
– Fibrinogenum

Является составной
частью крови. Переход фибриногена в
фибрин под влиянием тромбина обеспечивает
образование сгустка. Получают его из
крови доноров.

Показания к
применению – для остановки кровотечений,
которые сопровождаются гипо- и
афибриногенемией, при массивной
кровопотере, прждевременной отслойке
плаценты, лучевой болезни, заболеваниях
печени.

Фибриноген
вводят внутривенно, растворяют ex
tempore в воде
для инъекций, вводят не позднее 1 часа
после приготовления.

Противопоказания
– повышенная свертываемость крови,
инфаркт, тромбозы.

Побочные
эффекты – аллергические реакции.

Форма
выпуска –
флаконы, емкостью 250 и 500 мл, по 1,0 и 2,0
грамма препарата.

Тромбин
–
Thrombinum

Является
компонентом свертывающей системы крови,
образуется в органищме из протромбина
после активации его тромбопластином.
Получают из плазмы крови доноров.
Используют только
местно при
кровотечениях из паренхиматозных
органов, при черепно-мозговых операциях,
операциях на печени, почках, легких,
полостях, костях, при болезни Верльгофа,
апластической анемии.

Тромбин
асептически растворяют на физрастворе,
которым пропитывают тампон или губку,
которые накладывают на рану.

Кальция
хлорид – Calcii
chloridum

Кальций находится
в организме в ионизированном состоянии,
а также в виде фосфорно-кальциевых
соединений, составляющих основу скелета.
Ионы кальция принимают участие во многих
физиологических процессах.

В активации
освобождения синаптических медиаторов
и гормонов, он активирует кальмодулин
и ферменты, ответственные за специфический
эффект гормонов.
Он способствует
выделению адреналина, принимает участие
в раоле водителей ритма сердца.
Он способствует
соединению актина с миозином и сокращению
мышц, в передаче импульсов.
Кальций
является натуральным компоненотом
свертывающей системы крови (фактор
IV),
он стимулирует образование тромбопластина,
превращение протромбина в тромбин, в
полимеризации фибрина, активации других
факторов свертывания.
Кальций уменьшает
проницаемость стенок сосудов благодаря
угнетению гиалуронидазы.
Он проявляет
противоаллергические действие благодаря
увеличению выделения адреналина,
угнетению экссудации.

Концентрация
ионизированного кальция регулируется
паратиреоидином и кальцитонином.

Показания к
применению:
внешние и внутренние кровотечения,
особенно при повышенной проницаемости
сосудов. Геморрагии после переливания
консервированной крови. Воспалительные
и экссудативные процессы аллергической
природы. Для восстановления синаптической
передачи импульсов после передозировки
аминогликозидов, при остановке сердца
(вместе с адреналином и атропином),
при асфиксии новорожденных. Для
стимуляции родов (Са⁺⁺
инактивирует тормозящий белок
тропонин, способствует связыванию
окситоцина с его рецепторами).
Применяется также для профилактики
остеопороза, при длительной
иммобилизации, гипокинезии, приеме
глюкокортикоидов, лечении переломов.
При гипофункции паращитовидной
железы, когда дефицит кальция вызывает
тетанию, спазмофилию, ларингоспазм
(вместе с паратиреоидином). Применяется
при отравлении солями магния, фторидами.

Противопоказания:
склонность к тромбозам, атеросклероз,
кальциемия.

Побочные
эффекты: при
в/в введении – чувство жара, флебиты,
аритмии, тошнота, рвота, понос. При п/к
введении – некроз тканей. При приеме
per
os – боль
в желудке, изжога, метаоризм, запоры или
поносы.

Ввоодят
per
os, в/в капельно, (6 капель в 1 минуту),
растворивши 10 мл 10% раствора в 100-200 мл
изотонического раствора или глюкозы,
или струйно (медленно) – 5 мл 10% арствора
за 3-5 минут.

Форма
выпуска: ампулы
10% — 5, 10 мл, раствор в аптечной упаковке
5-10%.

Губка
гемостатическая коллагеновая – Spongia
haemostatica colagenica

Изготавливают из
коллагеновой массы. 2% раствора коллагена
+ фурацилин и борная кислота. Представляет
собой пластины сухой пористой массы.
Проявляет гемостатическое и антисептическое
действие.

Показания
к применению: паренхиматозные
кровотечения, тампонада синусов твердой
мозговой оболочки, заполнение дефектов
органов (губка со временем рассасывается).

Противопоказания:
кровотечения
из крупных сосудов, повышенная
чувствительность к фурацилину.

Форма
выпуска:
пластины 5х5 см, 10х10 см в полиэтиленовых
пакетах.

б) Коагулянты
непрямого действия

Они
не сами повышают свертывание крови, а
стимулируют в печени синтез эндогенных
(природных) факторов свертывания –
протромбина (II
фактор), фибриногена (I фактор), акцелерина
(V-VI), проконвертина (VII), фактора Кристмаса
(IX), Стюарта-Прауэра (X). Они действуют
только в организме, действуют медленно,
через 12-18 часов. Они представляют собой
препараты витамина К (антигеморрагического,
или коагуляционного).

Витамин
К1 (филохинон) –
содержится в растениях люцерне, шпинате,
хвое. Его получают синтетическим путем
– фитоменадион,
или канавит
– 10% масляный раствор в капсулах по 0,1
(доза 0,01).

Витамин
К2 –
синтезируется флорой тонкого кишечника,
в печени. Для его всасывания необходима
желчь. При гиповитаминозе К развивается
гипопротромбинемия и геморрагические
явления. Это бывает при обтурационных
желтухах, гепатитах, циррозах печени,
нарушении всасывания жиров, при диарее,
колитах, болезнях поджелудочной железы.

Викасол
– Vicasolum

Это
водорастворимый аналог витамина К, или
вит. К₃

Показания
к применению:
паренхиматозные и капиллярные
кровотечения, для предупреждения
кровотечений у беременных, новорожденных,
при подготовке к операции, при лучевой
болезни, септических состояниях, при
передозировке антикоагулянтов непрямого
действия, при заболеваниях печени.

Противопоказания:
тромбоэмболии, повышенная свертываемость
крови.

Викасол
вводят для профилактики кровотечений
– за 2-3 дня до операции. Для лечения –
внутримышечно 1 раз в день 3-4 дня, потом
делают перерыв, или в табл. 0,015 2-3 раза в
день.

Форма
выпуска:
табл. 0,015, амп. 1% 1 мл.

Механизм действия гемостатических лекарственных препаратов

Авторы:
А.А. Мельник

Продолжение. Начало в № 20.

Коагулянты

А. Коагулянты прямого действия

Фибриноген

Его применяют при гипо- и афибриногенемии, кровотечениях, возникших во время оперативных вмешательств, массивных кровотечениях в акушерстве и гинекологии. При воздействии тромбина на фибриноген происходит образование фибрина (конечного продукта процесса свертывания крови).

Механизм действия. Фибриноген (фактор I) состоит из трех пар неидентичных полипептидных цепей: Аα, Вβ и γ. Они соединены дисульфидными связями и образуют 3 домена, переплетенные между собой (рис. 3).

Тромбин (сериновая протеаза) отщепляет от фибриногена А- и В-пептиды, в результате чего образуется фибрин-мономер. Фибрин-мономер имеет участки, комплементарные другим молекулам фибрина, – центры связывания, между которыми образуются нековалентные связи. Это приводит к полимеризации молекул фибрина и формированию нерастворимого геля фибрина. Он непрочен из-за слабых нековалентных связей. Стабилизацию геля фибрина осуществляет фермент трансглутамидаза (фактор XIIIa).

Тромбин

Раствор тромбина применяется только местно для остановки кровотечений из мелких капилляров и паренхиматозных органов, из костной полости, десен, особенно при болезни Верльгофа, апластической и гипопластической анемии. При кровотечениях из крупных сосудов тромбин не применяется.

Механизм действия. Тромбин (фактор IIа) образуется в организме из протромбина (фактор II) при ферментативной активации тромбопластином (фактор III, протромбиназа). Лекарственный препарат тромбин, связываясь с фибриногеном, переводит его в нерастворимый фибрин.

Тромбин – гетеродимер, состоящий из А-цепи (36 аминокислот) и В-цепи (259 аминокислот), соединенных дисульфидной связью. Этот белок имеет важные структурные особенности: активная область расщепления (60- и γ-петли), центр, связывающий натрий, экзосайт I и экзосайт II. Экзосайт I расположен на В-цепи и участвует в связывании фибриногена [15].

Концентрат протромбинового комплекса

Концентрат протромбинового комплекса (КПК) используется для быстрой инактивации антагонистов витамина К. В практике используются 3 различных типа КПК: 4-факторный (4F), 3-факторный (3F) и активированный КПК. Функциональными прокоагулянтными компонентами в 4F-КПК являются витамин К-зависимые коагуляционные факторы II, VII, IX и X.

3F-КПК, в отличие от 4F-КПК, не содержит фактор VII.

Активированный КПК содержит протромбин (фактор II), факторы IX и Х (как 3F-КПК, 4F-КПК), но дополнительно в его состав входит фактор VII в активированной форме (VIIa).

Витамин К-зависимые факторы прокоагуляции (VII, IX, X, протромбин) и витамин К-зависимые антикоагулянтные белки (C и S) изображены как полосы, которые иллюстрируют их различные домены и глобулярные структуры, основанные на современных знаниях их трехмерной конфигурации [16,17] (рис. 4).

4F-КПК применяется при острых кровотечениях и в терапии у пациентов с врожденным или приобретенным дефицитом факторов свертывания [18]. 3F-КПК одобрен для применения во многих странах для лечения гемофилии В. Клинические исследования показывают, что 3F-КПК может также применяться у пациентов с приобретенной недостаточностью факторов протромбинового комплекса, вызванного приемом антагонистов витамина К, хотя и с менее благоприятным результатом, чем 4F-КПК [19-22]. Эффективность активированного КПК была продемонстрирована в нескольких клинических исследованиях [23].

В данном контексте следует отметить концентрат рекомбинантного активированного фактора VII (VIIa). Первоначально он был разработан для лечения кровотечения у пациентов с гемофилией, у которых продуцировались антитела к фактору VIII. В дальнейшем препарат использовали для предотвращения кровотечений, связанных с кардиоваскулярными хирургическими вмешательствами, травмами и внутричерепными кровоизлияниями [24]. В некоторых исследованиях подтвержден положительный эффект концентрата фактора VIIа при лечении витамин К-зависимых кровотечений [25-28]. В одной из недавних публикаций представлены данные об успешном использовании рекомбинантного фактора VIIa и 3F-КПК в лечении внутричерепного кровоизлияния [29]. Оно заключается в доставке необходимого количества уже активированного фактора VIIa к месту повреждения сосуда.

КПК представляют собой смесь частично очищенных витамин К-зависимых коагуляционных факторов. Их получают из плазмы крови человека и затем лиофилизируют. Содержание КПК, указанное на упаковке лекарственных препаратов 3F-КПК и 4F-КПК, определяется содержанием фактора IX в международных единицах активности (IU) на 1 мг белка согласно рекомендациям Европейской фармакопеи.

Активность активированного КПК выражается в произвольных единицах. Прием некоторых КПК, доступных до середины 90-х годов прошлого века, был ассоциирован с повышенным риском тромбоза [30]. Данные, опубликованные C. Grundman и соавт. [31], подтверждают, что перегрузка протромбином вызывает дисбаланс факторов свертывания и является основным тромбогенным триггером при терапии КПК. В соотвествии с этим баланс уровней коагуляционных факторов может оказывать существенное влияние на безопасность терапии КПК [32]. Относительное количество всех прокоагулянтных витамин К-зависимых факторов свертывания в КПК и плазме практически идентично. Это относится и к протеину С. Однако для белка S их уровни значительно ниже, чем в плазме. Протромбин является наиболее распространенным К-зависимым коагуляционным фактором, в то время как фактор VII присутствует только в следовых количествах как в плазме, так и в 4F-КПК.

Согласно рекомендациям Европейского общества анестезиологов (ESA, 2013) для быстрого ингибирования эффекта пероральных антикоагулянтов перед операцией предлагается использовать КПК (уровень доказательства А) (табл.).

Было показано, что 3F- и 4F-КПК более эффективно, чем рекомбинантный фактор VIIa и свежезамороженная плазма, воздействуют на образование тромбина и уменьшение кровопотери при хирургических вмешательствах и травме независимо от того, применялся ли перед этим варфарин [33, 34].

Б. Коагулянты непрямого действия

Викасол. Фитоменадион

Их применяют при геморрагическом синдроме, связанном с гипопротромбинемией, кровотечениях после ранений, травм и хирургических вмешательств, в составе комплексной терапии дисфункциональных маточных кровотечений, меноррагий.

Механизм действия. Эти лекарственные препараты представляют собой синтетические аналоги витамина К, а их фармакологическое действие обусловлено характерными для него свойствами.

Витамин К присутствует в организме в виде гидрохинона, эпоксида и хинона, постоянно преобразующихся друг в друга. Метаболическая роль витамина К заключается в том, что он является кофактором γ-глутамилкарбоксилазы. Этот фермент осуществляет посттрансляционную модификацию белка, катализируя карбоксилирование глутаминовых остатков (Glu) в белках в γ-карбоксиглутаминовые (Gla) в присутствии О₂ и НСО₃/СО₂. Активным кофактором для γ-глутамилкарбоксилазы является восстановленная форма витамина К – гидрохинон. В процессе карбоксилирования витамин К-зависимых белков гидрохинон преобразуется в эпоксид [35,36] (рис. 5).

При карбоксилировании остатка глутаминовой кислоты в различных белках последние приобретают способность связывать ионы кальция. Так происходит активирование протромбина, факторов свертывания VII, IX и X.

Протамина сульфат

Протамина сульфат применяют для нейтрализации действия избыточного экзогенного гепарина, кровотечениях вследствие передозировки гепарина, перед операцией у больных, принимающих гепарин с лечебной целью, после операций на сердце и кровеносных сосудах с экстракорпоральным кровообращением.

Механизм действия. Протамина сульфат – специфический антагонист гепарина (1 мг протамина сульфата нейтрализует 80-120 ЕД гепарина в крови). Протамина сульфат (основание), связываясь с гепарином (кислотой), образует стабильное соединение и вызывает разрушение комплекса гепарина с антитромбином III, что приводит к снижению антикоагулянтной активности гепарина. Эффект протамина сульфата наблюдается уже через несколько минут после введения. Комплексообразование обусловлено обилием катионных групп (за счет аргинина), которые связываются с анионными центрами гепарина.

Гемостатические средства на основе желатина, коллагена, целлюлозы

Желатиновая губка

Первый желатиновый гемостатик был использован в 1945 г. С 1999 г. используются гемостатики в виде пасты из матричных желатиновых компонентов, полученных из говяжьего или свиного сырья с добавлением CaCl₂ и человеческого или животного тромбина. Локальный гемостатический эффект основан на активации тромбоцитов, попадающих в поры губки, формировании на ее поверхности тромбоцитарного агрегата и образовании фибринового сгустка. Данные средства применяют при капиллярных, паренхиматозных и венозных кровотечениях в стоматологии, малой проктологии, абдоминальной хирургии, отоларингологии и гинекологии. Желатиновые гемостатики подтвердили свою эффективность при сложных кровотечениях, возникающих при резекциях почек, селезенки, печени [38]. Они обеспечивают немедленный и продолжительный гемостаз без необходимости лигирования [39], существенно усиливают гемостаз в паренхиме и уменьшают вероятность возникновения послеоперационных геморрагических осложнений.

Коллагеновая губка

В 1970 г. М. Hait [40] впервые применила коллаген в качестве гемостатического агента. Коллаген является структурным белком. При кровотечении он быстро вступает во взаимодействие с тромбоцитами в субэндотелии, что приводит к активации их адгезивно-агрегационных свойств [41]. Данный механизм используется при применении коллагена в качестве местного гемостатика. Кроме того, при использовании коллагеновой губки гемостаз происходит еще и за счет гигроскопического эффекта. Коллагеновые губки применяют с целью достижения гемостаза при кровотечении из паренхиматозных органов (печени, селезенки, поджелудочной и щитовидной желез, почек, легких). Могут рекомендаваться как профилактическая мера в случае образования лимфатических, желчных и жидкостных фистул.

Окисленная целлюлоза

Впервые окисленная целлюлоза в качестве гемостатического агента была использована в 1942 г. V. Frantz [42]. Ее активное применение в клинической практике началось с 60-х гг. прошлого столетия [43]. Материал из окисленной регенерированной целлюлозы при контакте с кровью создает кислую среду (рН=2,5-3,0), усиливающую гемостаз благодаря впитывающей способности оксицеллюлозы. В кислой среде собственные тромбоциты и разрушившиеся эритроциты, выделившие кислый гематин, служат каркасом для образования тромбоцитарного сгустка.

Ингибиторы фибринолиза

Ингибиторы протеиназ плазмы

Апротинин

Апротинин – природный ингибитор протеолитических ферментов, получаемый из легких крупного рогатого скота, тучные клетки которых содержат повышенное его количество. Активность белка измеряется в антитрипсиновых (АтЕ) или калликреиновых ингибирующих единицах (КИЕ, 1 АтЕ соответствует 1,33 КИЕ). Апротинин обратимо взаимодействует с разнообразными протеазами плазмы крови и тканей, формируя стехиометрические комплексы.

Апротинин был открыт в 1930 г. исследовательской группой Мюнхенского университета, выделившей ингибитор калликреина из бычьей ткани и поджелудочной железы коровы. В 1936 г. Куниц и Нортрап выделили ингибитор трипсина из бычьей поджелудочной железы. В 1959 г. ингибитор бычьего трипсина начал применяться в Германии в терапии больных панкреатитом. В конце 1960-х гг. было установлено, что ингибитор калликреина и ингибитор трипсина (апротинин) – идентичны. Учитывая тот факт, что калликреин является воспалительным медиатором, были разработаны протоколы для оценки способности апротинина уменьшать воспаление легких, спровоцированного сердечно-легочным шунтированием.

Результаты исследования, опубликованного в 1987 г., продемонстрировали очевидное снижение риска геморрагий у пациентов, перенесших повторную операцию на открытом сердце, которым был назначен апротинин в высокой дозировке [44].

Дальнейшее изучение показало, что апротинин ингибирует плазмин и поддерживает гомеостаз гликопротеинов тромбоцитов. Апротинин назначался прежде всего пациентам с наиболее высоким риском периоперационного кровотечения вследствие повторного шунта коронарной артерии, больным, по разным причинам не прошедшим процедуру переливания крови, и адептам религиозной организации «Свидетели Иеговы».

Механизм действия. Апротинин – полипептид, состоящий из 58 аминокислот и имеющий молекулярную массу 6512 дальтон.

Апротинин ингибирует сериновые протеиназы человека в широком диапазоне концентраций (рис. 6).

Апротинин связывается с трипсином, плазмином и калликреином легче и в гораздо более низких концентрациях, чем с урокиназой или тромбином. Константа ингибирования (Ki) приблизительно в 500 млн раз выше для тромбина [45]. При этом апротинин снижает фибринолитическую активность крови, тормозит фибринолиз и оказывает гемостатическое действие при коагулопатиях.

Ингибиторы плазмина

ε-Аминокапроновая кислота

Аминокапроновую кислоту применяют для остановки и профилактики кровотечений, обусловленных повышенной фибринолитической активностью крови, гипо- и афибриногенемиями. Ее назначают при оперативных вмешательствах на органах, богатых активаторами фибринолиза (легкие, мозг, матка, предстательная, щитовидная и поджелудочная железы, надпочечники), после операций на сердце и сосудах, при экстракорпоральном кровообращении, ожоговой болезни, преждевременной отслойке плаценты, осложненном аборте, маточных кровотечениях, операциях в области уха, горла, носа, носовых кровотечениях, заболеваниях внутренних органов с геморрагическим синдромом (желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из мочевого пузыря и др.). Аминокапроновую кислоту применяют также для предупреждения вторичной гипофибриногенемии при массивных переливаниях консервированной крови.

Механизм действия. ε-Аминокапроновая кислота – синтетическое производное лизина. С 60-х гг. XX века исследователи сфокусировали свое внимание на ее терапевтических свойствах как кровоостанавливающего средства [46, 47]. ε-Аминокапроновая кислота – один из антифибринолитических агентов, она ингибирует протеолитическую активность плазмина и превращение плазминогена в плазмин [48] (рис. 7).

Кроме того, ε-аминокапроновая кислота:

тормозит активирующее действие стрептокиназы, урокиназы и тканевых киназ на фибринолиз;
нейтрализует эффекты калликреина, трипсина и гиалуронидазы;
уменьшает проницаемость капилляров;
стимулирует образование тромбоцитов;
сенсибилизирует тромбоцитарные рецепторы к тромбину, тромбоксану А₂ и другим эндогенным агрегантам.

Транексамовая кислота

Транексамовая кислота – гемостатический препарат, ингибитор фибринолиза. Специфически подавляет активацию плазминогена и его превращение в плазмин. Обладает местным и системным гемостатическим эффектом при кровотечениях, вызванных повышенной активностью фибринолиза.

Показания к применению транексамовой кислоты – профилактика и лечение кровотечений вследствие повышения общего (злокачественные новообразования поджелудочной или предстательной железы, операции на органах грудной клетки, послеродовые кровотечения, ручное отделение плаценты, лейкоз, заболевания печени) и местного (маточные, носовые, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия, кровотечения после простатэктомии) фибринолиза.

Механизм действия. Транексамовая кислота – синтетическое производное лизина. Ее антифибринолитическое действие заключается в обратимом блокировании участков связывания лизина на молекуле плазминогена, что приводит к предотвращению деградации фибрина. Транексамовая кислота блокирует тканевой активатор плазминогена (t-PA) и его превращение в фибринолизин (плазмин), а также препятствует соединению плазмина и t-PA с фибрином. Вследствие этого происходит подавление деградации фибрина плазмином (рис. 8).

Помимо антифибринолитического действия транексамовая кислота нормализует функцию тромбоцитов и проницаемость капилляров.

В результате кровотечения нарушаются метаболические процессы, работа сердца и функционирование жизненно важных органов (мозг, печень, почки), а состояние пострадавшего стремительно ухудшается. В этой связи использование доступных средств для остановки кровотечения и информация о появлении новых перспективных гемостатиков позволят врачам различных специальностей эффективно бороться с таким жизнеугрожающим состоянием, как кровопотеря.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 21 (418), листопад 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

15.11.2021

Ендокринологія

Нейропротекторні властивості тіоктової кислоти у хворих на діабет

Діабет є одним із системних захворювань із великою кількістю ускладнень, які впливають на різні системи організму, в тому числі на серцево-судинну й нервову [1]. Зростання частки в загальній популяції літніх людей призводить до проблем, пов’язаних зі зниженням когнітивних здібностей. Відомо також, що в осіб із діабетом деменція спостерігається у 2-3 рази частіше [2]….

15.11.2021

Ендокринологія

Тактика ведення кардіометаболічного пацієнта: на першому місці – контроль інсулінорезистентності

Науково-освітній проєкт «Школа ендокринолога» передбачає не лише класичні лекції, а й консиліуми, під час яких відбувається обговорення окремих клінічних випадків і ситуацій. Так, консиліум № 6 був присвячений обговоренню кардіометаболічного пацієнта, в якому взяли участь старший науковий співробітник ДУ «Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска»
НАМН України» (м. Київ), доктор медичних наук Лариса Анатоліївна Міщенко та старший науковий співробітник ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка НАМН України» (м. Київ), доктор медичних наук Любов Костянтинівна Соколова….

15.11.2021

Ендокринологія

Гіперпаратиреоз у практиці лікаря загальної практики: діагностична настороженість

Складним завданням для лікаря загальної практики є раннє виявлення гіперфункції паращитоподібних залоз (ПЩЗ), частота якої неухильно зростає [1-3]. Поширеність первинного гіперпаратиреозу (ГПТ) досягає 0,3% у загальній популяції, а серед жінок віком >50 років – 1%, але часто ця патологія залишається недіагностованою [4], що зумовлено значним поліморфізмом клінічних ознак унаслідок різноманіття причин і механізмів патогенезу первинного, вторинного чи третинного ГПТ [3, 5]….

15.11.2021

Ендокринологія

Фіксована комбінація агоніста рецептора ГПП-1 і базального інсуліну: розбір клінічних випадків

Незважаючи на вагомий арсенал цукрознижувальних препаратів (ЦЗП), більшість пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу не досягають контролю захворювання. Зі збільшенням
тривалості ЦД 2 типу та подальшим його прогресуванням ситуація тільки погіршується,
оскільки ефективність дії пероральних ЦЗП починає знижуватися. Виходом із цієї ситуації є своєчасне призначення інсулінотерапії, але таке лікування асоціюється з підвищеним ризиком гіпоглікемії та збільшенням маси тіла. При цьому контроль захворювання в більшості випадків
так і залишається незадовільним….

Доказано, что тромболитики улучшают выживаемость при COVID-19

https://ria.ru/20200506/1571051759.html

Доказано, что тромболитики улучшают выживаемость при COVID-19

Доказано, что тромболитики улучшают выживаемость при COVID-19 — РИА Новости, 06.05.2020

Доказано, что тромболитики улучшают выживаемость при COVID-19

Исследование, проведенное американскими учеными, показало, что лечение тяжелых пациентов с COVID-19 антикоагулянтами, замедляющими свертывание крови, повышает… РИА Новости, 06.05.2020

2020-05-06T21:11

наука

нью-йорк (город)

здоровье

биология

коронавирус covid-19

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e4/04/0e/1570010728_0:124:2393:1470_1920x0_80_0_0_00fde9c8bf6ca24e080eaee84ea03e3f.jpg

МОСКВА, 6 мая — РИА Новости. Исследование, проведенное американскими учеными, показало, что лечение тяжелых пациентов с COVID-19 антикоагулянтами, замедляющими свертывание крови, повышает шансы на выживание. Результаты опубликованы в журнале Journal of the American College of Cardiology.У большого числа пациентов, госпитализированных с диагнозом COVID-19, развиваются угрожающие жизни осложнения, связанные с высоким уровнем тромбообразования. Ученые-медики из Медицинской школы при больнице Маунт-Синай в Нью-Йорке сравнили показатели выживаемости и длительности лечения среди пациентов, получавших и не получавших во время госпитализации тромболитические препараты.»Как кардиолог в течение трех недель я наблюдала увеличение количества тромбов у госпитализированных пациентов с COVID-19. Поэтому очень важно выяснить, дают ли антикоагулянты преимущества при лечении», — приводятся в пресс-релизе медицинской школы слова одного из авторов исследования, доктора медицинских наук Ану Лала (Anu Lala). В исследовании участвовали 2773 подтвержденных COVID-19-положительных пациентов, поступивших в пять больниц сети Маунт-Синай за период с 14 марта по 11 апреля 2020 года. Результаты показали, что больные, получавшие антикоагулянты, имели улучшенные результаты, как в отделениях интенсивной терапии, так и при более щадящем лечении. При этом риск возникновения внутренних кровотечений у них был минимальным — не более трех процентов.»Наше исследование показывает, что антикоагулянты, принимаемые перорально, подкожно или внутривенно, могут играть основную роль в терапии пациентов с COVID-19, и это может предотвратить возможные смертельные события, связанные с коронавирусом, включая сердечный приступ, инсульт и легочную эмболию, — говорит руководитель исследования Валентин Фустер (Valentin Fuster), главный врач больницы Маунт-Синай. — Использование антикоагулянтов всегда следует предусматривать для пациентов с COVID-19, однако каждый случай должен оцениваться индивидуально с учетом потенциального риска кровотечения».Из проанализированных пациентов 28 процентов — 786 человек — получали полную дозу антикоагулянтов, более высокую, чем обычно назначается для профилактики тромбов или тем, у кого уже выявлены тромбы. Из пациентов, которые не выжили, те, кто принимал антикоагулянты, умерли после того, как провели в среднем 21 день в больнице, по сравнению с пациентами, не принимавшими антикоагулянты, которые умерли в среднем после 14 дней в больнице. Эффект антикоагулянтной терапии оказался более выраженным у пациентов на ИВЛ: 62,7 процентов пациентов, у которых не проводилось лечение антикоагулянтами, умерли, по сравнению с 29,1 процентами для интубированных пациентов, получавших антикоагулянты. Из интубированных пациентов, которые не выжили, те, кто не принимал антикоагулянты, умерли через 9 дней, а те, кто принимал — через 21 день.»Мы надеемся, что этот отчет о связи антикоагулянтной терапии с улучшенной выживаемостью будет подтвержден в будущих исследованиях. Ученые клиник Маунт-Синай продолжают анализировать данные, чтобы внести вклад в усилия по поиску эффективных методов лечения COVID-19″, — отмечает один из авторов статьи, доктор медицины Дэвид Райх (David Reich), президент и главный операционный директор больницы Маунт-Синай.

https://ria.ru/20200506/1571032196.html

https://ria.ru/20200506/1571019905.html

нью-йорк (город)

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2020

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e4/04/0e/1570010728_133:0:2260:1595_1920x0_80_0_0_a32095671dac5740fc68780f60b193b6.jpg

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

нью-йорк (город), здоровье, биология, коронавирус covid-19

МОСКВА, 6 мая — РИА Новости. Исследование, проведенное американскими учеными, показало, что лечение тяжелых пациентов с COVID-19 антикоагулянтами, замедляющими свертывание крови, повышает шансы на выживание. Результаты опубликованы в журнале Journal of the American College of Cardiology.У большого числа пациентов, госпитализированных с диагнозом COVID-19, развиваются угрожающие жизни осложнения, связанные с высоким уровнем тромбообразования. Ученые-медики из Медицинской школы при больнице Маунт-Синай в Нью-Йорке сравнили показатели выживаемости и длительности лечения среди пациентов, получавших и не получавших во время госпитализации тромболитические препараты.

«Как кардиолог в течение трех недель я наблюдала увеличение количества тромбов у госпитализированных пациентов с COVID-19. Поэтому очень важно выяснить, дают ли антикоагулянты преимущества при лечении», — приводятся в пресс-релизе медицинской школы слова одного из авторов исследования, доктора медицинских наук Ану Лала (Anu Lala).

В исследовании участвовали 2773 подтвержденных COVID-19-положительных пациентов, поступивших в пять больниц сети Маунт-Синай за период с 14 марта по 11 апреля 2020 года. Результаты показали, что больные, получавшие антикоагулянты, имели улучшенные результаты, как в отделениях интенсивной терапии, так и при более щадящем лечении. При этом риск возникновения внутренних кровотечений у них был минимальным — не более трех процентов.

6 мая 2020, 15:22Распространение коронавирусаУченые обнаружили около 200 мутаций коронавируса

«Наше исследование показывает, что антикоагулянты, принимаемые перорально, подкожно или внутривенно, могут играть основную роль в терапии пациентов с COVID-19, и это может предотвратить возможные смертельные события, связанные с коронавирусом, включая сердечный приступ, инсульт и легочную эмболию, — говорит руководитель исследования Валентин Фустер (Valentin Fuster), главный врач больницы Маунт-Синай. — Использование антикоагулянтов всегда следует предусматривать для пациентов с COVID-19, однако каждый случай должен оцениваться индивидуально с учетом потенциального риска кровотечения».

Из проанализированных пациентов 28 процентов — 786 человек — получали полную дозу антикоагулянтов, более высокую, чем обычно назначается для профилактики тромбов или тем, у кого уже выявлены тромбы.

Из пациентов, которые не выжили, те, кто принимал антикоагулянты, умерли после того, как провели в среднем 21 день в больнице, по сравнению с пациентами, не принимавшими антикоагулянты, которые умерли в среднем после 14 дней в больнице. Эффект антикоагулянтной терапии оказался более выраженным у пациентов на ИВЛ: 62,7 процентов пациентов, у которых не проводилось лечение антикоагулянтами, умерли, по сравнению с 29,1 процентами для интубированных пациентов, получавших антикоагулянты. Из интубированных пациентов, которые не выжили, те, кто не принимал антикоагулянты, умерли через 9 дней, а те, кто принимал — через 21 день.

«Мы надеемся, что этот отчет о связи антикоагулянтной терапии с улучшенной выживаемостью будет подтвержден в будущих исследованиях. Ученые клиник Маунт-Синай продолжают анализировать данные, чтобы внести вклад в усилия по поиску эффективных методов лечения COVID-19», — отмечает один из авторов статьи, доктор медицины Дэвид Райх (David Reich), президент и главный операционный директор больницы Маунт-Синай.

6 мая 2020, 12:26НаукаУченые выяснили, почему новый коронавирус такой заразный

Основные показания к применению пероральных антикоагулянтов: как выбрать оптимальный препарат | Явелов

Аннотация

В статье рассматриваются практически важные особенности использования пероральных антикоагулянтов в профилактике и лечении тромботических и тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий, при венозных тромбоэмболических осложнениях и ишемической болезни сердца. Сопоставляются основные фармакологические особенности варфарина и пероральных антикоагулянтов прямого действия, а также результаты сравнения их эффективности и безопасности в рамках проспективных рандомизированных контролируемых исследований. Указываются категории больных, у которых данные о результатах применения пероральных антикоагулянтов прямого действия ограничены или отсутствуют.

##article.articleInfo##:

Депонировано (дата): 16.05.2018

##article.editorialComment##:

##article.editorialCommentDescr##

Введение

До недавнего времени при необходимости длительного использования антикоагулянтов врачам был доступен только один класс пероральных препаратов — антагонисты витамина К. Соответственно, накопился обширный систематизированный опыт их применения в самых разнообразных клинических ситуациях. Появление пероральных антикоагулянтов прямого действия наряду с возможностью индивидуализации лечения поставило практикующих врачей перед достаточно сложной проблемой выбора. В таких условиях важно хорошо представлять особенности доказательной базы (границу известного и неизученного) для каждого из пероральных антикоагулянтов, чтобы этот выбор был в максимальной степени обоснован.
В данном сообщении будут рассмотрены представления об особенностях практического использования пероральных антикоагулянтов, сложившиеся при анализе результатов проспективных рандомизированных контролируемых исследований. Из-за сложностей интерпретации данных о применении пероральных антикоагулянтов в повседневной врачебной практике, результаты такого рода изучения обсуждаться не будут.
Сопоставление основных фармакологических свойств антагонистов витамина К (на примере варфарина) и пероральных антикоагулянтов прямого действия представлено в табл. 1. Несомненным преимуществом последних является простота применения на практике (приём заранее выбранных фиксированных доз без коагулологического контроля). Кроме того, по сравнению с антагонистами витамина К у пероральных антикоагулянтов нет взаимодействия с составом пищи и намного меньше лекарственных взаимодействий. Все это зачастую становится причиной излишне широкого применения препаратов этой группы, которые начинают назначаться большинству больных, нуждающихся в длительном использовании антикоагулянтов, без учёта существующих ограничений и изученности в тех или клинических ситуациях.

Полный эффект пероральных антикоагулянтов прямого действия проявляется примерно через 2 ч после их приёма внутрь, что открывает возможность их использования в раннем лечении тромбоэмболических осложнений и упрощает переход на препараты этой группы после окончания парентерального введения антикоагулянтов. Период полувыведения у пероральных антикоагулянтов прямого действия составляет около 12 ч (что сопоставимо с низкомолекулярными гепаринами). Это, с одной стороны, упрощает подходы к их периоперационному применению и обеспечивает более быстрое прекращение эффекта при возникновении кровотечений, с другой — предъявляет повышенные требования к приверженности к лечению. Для устранения эффекта пероральных антикоагулянтов используется заместительная терапия; антидоты к препаратам этой группы (витамин К1 для антагонистов витамина К, идаруцизумаб для дабигатрана этексилата) в РФ на сегодняшний день отсутствуют.
Основные свойства пероральных антикоагулянтов прямого действия, зарегистрированных в РФ, представлены в табл. 2. Почечный путь выведения определяет одно из противопоказаний к приёму препаратов этой группы. Следует учитывать, что всех клинических исследованиях пероральных антикоагулянтов прямого действия оценка функции почек для определения противопоказаний и выбора доз препаратов этой группы оценивалась с помощью расчёта клиренса креатинина. Соответственно, именно расчётный клиренс креатинина необходимо учитывать, когда принимается решение о возможности использования и дозах пероральных антикоагулянтов прямого действия.

Кроме того, для апиксабана и ривароксабана существует несоответствие между инструкцией и изученностью в рамках клинических исследований по величине клиренса креатинина, ниже которого эти лекарственные средства использовать не следует — на практике их эффективность и безопасность не оценивалась у больных с клиренсом креатинина ниже 25 (апиксабан) или 30 (ривароксабан) мл/мин, в то время как инструкция допускает их назначение вплоть до клиренса креатинина 15 мл/мин. Последняя цифра была получена при фармакологическом моделировании. В такой ситуации представляется разумным не назначать апиксабан и ривароксабан за пределами накопленной клинической доказательной базы. С другой стороны, инструкция позволяет не отменять эти лекарственные средства в случаях, когда у больных с исходно низким клиренсом креатинина он временно станет чуть ниже 25—30 мл/мин.
Основные показания к пероральным антикоагулянтам и уместность их применения с учётом накопленной доказательной базы представлены в табл. 3.
Очевидно, что область применения антагонистов витамина К намного шире, чем у пероральных антикоагулянтов прямого действия, для которых во многих ситуациях доказательная база либо крайне скудна, либо отсутствует.

Официально показания к пероральным антикоагулянтам прямого действия: раннее лечение стабильных больных и длительная вторичная профилактика тромбоза глубоких вен нижних конечностей и/или тромбоэмболии лёгочных артерий, профилактика инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий, а также вторичная профилактика сосудистых осложнений после перенесённого инфаркта миокарда (только низкие дозы ривароксабана). Дозы пероральных антикоагулянтов прямого действия, изученных и одобренные для широкого использования по каждому из этих показаний, представлены в табл. 4.

Раннее лечение стабильных больных и длительная вторичная профилактика тромбоза глубоких вен нижних конечностей и/или тромбоэмболии лёгочных артерий.
Подходы к использованию пероральных антикоагулянтов при раннем лечении стабильных больных и длительной вторичной профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей и/или тромбоэмболии лёгочных артерий представлены на рис. 1. В рамках специально спланированных рандомизированных контролируемых исследований пероральные антикоагулянты прямого действия сопоставлялись со стандартным на то время подходом к лечению венозных тромбоэмболических осложнений — первоначальным парентеральным введением лечебных доз антикоагулянтов с переходом на антагонист витамина К. По совокупный данным пероральные антикоагулянты прямого действия сопоставимы с указанным подходом по эффективности и имеют преимущество по безопасности (табл. 5) [7—11].

При использовании пероральных антикоагулянтов прямого действия важно строго следовать режимам дозирования, изученным в рамках рандомизированных контролируемых клинических исследований (табл. 4). Так, при лечении венозных тромбоэмболических осложнений не предполагается снижения дозы препаратов этой группы у больных со сниженным клиренсом креатинина. Применение дабигатрана этексилата возможно, как минимум через 5 сут парентерального введения лечебных доз антикоагулянтов. У стабильных больных апиксабан и ривароксабан могут использоваться с первого дня лечения и в первые 7 (для апиксабана) или 21 (для ривароксабана) суток должны применяться более высокие дозы препаратов. Если больному уже было начало парентеральное введение антикоагулянтов, в ближайшие 48 ч можно перейти на апиксабан или ривароксабан.
Данные об изученности пероральных антикоагулянтов прямого действия при тромбозе глубоких вен и/или тромбоэмболии лёгочных артерий представлены в табл. 6. Так, в «регистрационных» клинических испытаниях пероральные антикоагулянты прямого действия не изучались у больных, которым проводилась тромболитическая терапия, эмболэктомия, имплантировался кава-фильтр, а также при известном наличии тяжёлых тромбофилий. Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия во многих малоизученных клинических ситуациях активно изучается, но для расширения показаний и определённых клинических рекомендаций фактов пока недостаточно.

У больных со злокачественными новообразованиями и беременных методом выбора в лечении венозных тромбоэмболических осложнений остаётся длительное подкожное введение достаточно высоких доз низкомолекулярного гепарина. Этот подход также применим при невозможности использовать любые пероральные антикоагулянты.

Профилактика инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий

Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия можно рассматривать только у больных без механических протезов клапанов сердца и умеренного/тяжёлого митрального стеноза [1, 5].
Суждения о возможности использования пероральных антикоагулянтов прямого действия при другой патологии клапанов сердца, биологических протезах клапанов сердца, после клапан-сохраняющих операций на митральном клапане противоречивы. В частности, эксперты Европейского кардиологического общества не исключают такой возможности (за исключением первых 3—6 мес после имплантации биологических протезах клапанов сердца или клапан-сохраняющей операции на митральном клапане, когдаследует использовать антагонисты витамина К) [1].
Тем не менее, накопленный опыт применения пероральных антикоагулянтов прямого действия здесь очень невелик, что, как представляется, не даёт оснований для широкого применения препаратов этой группы у данной категории больных.
При неклапанной фибрилляции предсердий каждый из пероральных антикоагулянтов прямого действия сопоставлялся с варфарином в рамках специально спланированного рандомизированного контролируемого исследования [13—15]. В целом пероральные антикоагулянты прямого действия не уступали по эффективности варфарину и имели отдельные клинические преимуществ (как минимум более низкий риск возникновения внутричерепных кровотечений, включая геморрагический инсульт).
Вместе с тем, прямого сравнения препаратов из группы пероральных антикоагулянтов прямого действия не проводилось. Соответственно, с определённостью судить об их сравнительной эффективности и безопасности нельзя, и всё, что на сегодня известно — какие эффектов можно ожидать, если у той или иной категории больных вместо варфарина будет использован один из пероральных антикоагулянтов прямого действия (табл. 7). За неимением более определённых данных, для выбора перорального антикоагулянта в тех или иных клинических ситуациях обычно используют эти косвенные сведения.

Ишемическая болезнь сердца

Низкая доза ривароксабана (2,5 мг 2 раза/сут) рекомендована для вторичной профилактики сосудистых осложнений как минимум в течение 1 года после перенесённого инфаркта миокарда у больных без инсульта в анамнезе, не имеющих высокого риска кровотечений и показаний к продлённому использованию более высоких доз антикоагулянтов [6, 16]. При этом ривароксабан добавляется к сочетанию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела в первую неделю лечения инфаркта миокарда у стабильных больных после отмены парентерального введения антикоагулянтов. В дальнейшем его применение может быть продолжено после отмены одного из антиагрегантов (вплоть до 2 лет после инфаркта миокарда).
В настоящее время господствует точка зрения, что у больных со стабильными проявлениями ИБС достаточно мототерапии любым пероральным антикоагулянтом [1, 5, 17]. При этом специально спланированных исследований по сравнению эффективности антагонистов витамина К и пероральных антикоагулянтов прямого действия по предотвращению тромботических осложнений коронарного атеросклероза нет, а представления об их сопоставимой эффективности основываются в основном на анализе частоты коронарных осложнений (о основном инфаркта миокарда) у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий.
У больных с неклапанной фибрилляцией предсердий современные версии клинических рекомендаций не делают различий между антагонистами витамина К и пероральными антикоагулянтами прямого действия при остром коронарном синдроме и/ или недавно перенёсших коронарное стентирование [1, 5, 6, 17]. Вместе с тем, данные сравнения антагонистов витамина К и пероральных антикоагулянтов прямого действия в дозах, рекомендованных для профилактики инсульта при неклапанной ФП, в составе многокомпонентной антитромботической терапии ограничены. Так, известны результаты применения варфарина и двух доз дабигатрана этексилата в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и производным тиенопиридина в подгруппе из 812 больных в исследовании RE-LY [18]. Доза дабигатрана этексилата 110 мг 2 раза/сут выглядела здесь наиболее привлекательно — при сопоставимой с варфарином эффективности она обеспечивала меньшую частоту кровотечений. О возможностях использования более низких доз пероральных антикоагулянтов в составе комбинированной антитромботической терапии пока известно мало. Закончено только одно проспективное рандомизированное контролируемое исследование, включавшее больных, недавно перенёсших коронарное стентирование (в том числе при остром коронарном синдроме), с использованием ривароксабана в дозе 15 мг 1 раз/сут (и 10 мг 1 раз/сут у больных с клиренсом креатинина 30— 50 мг/ мин) в сочетании с блокатором P2Y12 рецептора тромбоцитов (преимущественно клопидогрелом) или дозы 2,5 мг 2 раза/сут в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и блокатором P2Y12 рецептора тромбоцитов (преимущественно клопидогрелом) [19]. Эти сочетания оказались безопаснее тройной антитромботической терапии — сочетание варфарина с ацетилсалициловой кислотой и блокатором P2Y12 рецептора тромбоцитов (преимущественно клопидогрелом) — при сопоставимой частоте тромбоэмболических осложнений. Однако из-за небольшого числа изученных больных (исследование было спланировано для сопоставления частоты серьезных кровотечений) с уверенностью судить о равной эффективности изученных подходов в профилактике тромботических осложнений коронарного атеросклероза и кардиоэмболических осложнений нельзя.
Ожидаются исследования с использованием апиксабана и дабигатрана этексилата, однако и они спланированы для сравнения безопасности, а не эффективности различных подходов к комбинированной антитромботической терапии.

Заключение

В настоящее время врачам доступно четыре пероральных антикоагулянта с разными механизмами действия. Каждый из них имеет особенности, связанные с несовпадающими фармакологическими свойствами, подходами к дозированию и изученностью в разных клинических ситуациях. Все это наряду с расширением возможностей индивидуализации лечения предъявляет повышенные требования к знаниям врача, поскольку для обоснованного выбора лекарственного средства необходимо учитывать известные результаты применения каждого из пероральных антикоагулянтов в похожих клинических ситуациях, официальные показания и противопоказания, возможные лекарственные взаимодействия, а также существующие клинические рекомендации по применению препаратов этой группы. В целом изученная область применения пероральных антикоагулянтов прямого действия не столь широка, как у антагонистов витамина К.
Из-за большей простоты применения на практике существует тенденция к применению пероральных антикоагулянтов прямого действия за пределами накопленного систематизированного опыта, однако из-за сохраняющихся неясностей до появления новых фактов к подобной практике стоит относиться с крайней осторожностью.

1. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M., et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2015; 17: 1467-1507.

2. Salmonson T., Dogné J.-M., Janssen H., et al. Non-vitamin-K oral anticoagulants and laboratory testing: now and in the future. Views from a workshop at the European Medicines Agency (EMA). EurHYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5216197/» Heart J Cardiovasc HYPERLINK «https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5216197/»Pharmacother. 2017; 3: 42-47.

3. Konstantinides S., Torbicki A., Agnelli G., et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2014; 35: 3033-3069.

4. Kearon C., Akl E.A., Ornelas J., et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease. Chest Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016; 149: 315-352.

5. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D., et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. The Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Endorsed by the European Stroke Organisation (ESO). Eur Heart J. 2016; 50: e1-e88.

6. Roffi M., Patrono C., Collet J.P., et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016; 37: 267-315.

7. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K., et al., for the RE-COVER Study Group. Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2009; 361: 2342-2352.

8. Schulman S., Kakkar A.K., Goldhaber S.Z., et al., for the RE-COVER II trial investigators. Treatment of Acute Venous Thromboembolism with Dabigatran or Warfarin and Pooled Analysis. Circulation. 2014; 129: 764-772.

9. The EINSTEIN Investigators. Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2010; 363: 2499-2510.

10. The EINSTEIN-PE Investigators. Oral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic Pulmonary Embolism. N Engl J Med. 2012; 366: 1287-1297.

11. Agnelli G., Buller H.R., Cohen A., et al., for the AMPLIFY Investigators. Oral Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2013; 369: 799-808.

12. Werth S., Bauersachs R., Gerlach H., Rabe E., et al. Superficial vein thrombosis treated for 45 days with rivaroxaban versus fondaparinux: rationale and design of the SURPRISE trial. J Thromb Thrombol. 2016; 42: 197-204.

13. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al., the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139-1151.

14. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., et al., for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 981-992.

15. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., et al., for the ROCKET-AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883-891.

16. Mega J.L., BraunwaldHYPERLINK «http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Braunwald%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22077192» E., WiviottHYPERLINK «http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wiviott%20SD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22077192» S.D., et al.; ATLAS ACS 2-TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N HYPERLINK «http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/22077192»EnglHYPERLINK «http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22077192» J Med. 2012; 366: 9-19.

17. Lip G.Y., Windecker S., Huber K., et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J. 2014; 35: 3155-3179.

18. Dans A.L., Connolly S.J., Wallentin L., et al. Concomitant Use of Antiplatelet Therapy with Dabigatran or Warfarin in the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) Trial. Circulation. 2013; 127: 634-640.

19. Gibson C.M., Mehran R., Bode C., et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. N Engl J Med. 2016; 375: 2423-2434.

Антикоагулянты непрямого действия // Фармакология

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы «Медицина будущего» Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.

К антикоагулянтам непрямого действия относятся синтетические вещества, производные 4–оксикумарина: Аценокумарол (Синкумар), Варфарин (Варфарекс) и производное индандиона Фениндион (Фенилин).

Данные препараты, в отличие от гепарина, не оказывают влияния на факторы свертывания непосредственно в крови и не воздействуют на сам кровяной сгусток. В лабораторных условиях при смешивании антикоагулянтов непрямого действия с кровью не происходит свертывания крови. Антикоагулянты непрямого действия оказывают влияние на свертывающую систему через ряд биохимических реакций, в результате которых развивается состояние, аналогичное гиповитаминозу К.

Препараты являются стереоструктурными аналогами жирорастворимого витамина К и поэтому их еще называют антагонистами витамина К. При пероральном применении препаратов снижается активность плазменных факторов свертывания крови, тромбин образуется медленнее, а значит медленнее формируется тромб. Они эффективны лишь при непосредственном их введении в организм, т.к. ингибируют в печени синтез белков плазмы крови, зависимых от витамина К – фактора II (протромбина), фактора VII (проконвертина), IX (фактора Кристмаса) и Х (фактора Стюарта).

Все эти факторы прокоагулянтного пути содержат остатки γ–карбоксиглутаминовой кислоты и образуются в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Витамин К необходим для образования функционально полноценных факторов, т.к. выполняет роль кофермента в реакции γ–глутамил–карбоксилирования нескольких остатков глутаминовой кислоты. Ко–ферментную активность проявляет восстановленная форма витамина К–дигидрохинон. В процессе реакции карбоксилирования витамин К–дигидрохинон окисляется с образованием неактивного витамин К–2,3 эпоксида. Антикоагулянты непрямого действия препятствуют восстановлению витамин К–2,3 эпоксида в активный витамин К–дигидрохинон. Остатки γ-карбоксиглутаминовой кислоты в активированных факторах (IIа, VIIа, IXа, Ха) обеспечивают их взаимодействие непосредственно с ионами кальция и с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран.

В отсутствие ионов Ca²⁺кровь не свертывается. В печени непрямые антикоагулянты ингибируют тиолзависимые ферменты витамин К — НАД • Н–зависимые эпоксидредуктазуи хинонредуктазу, блокируют восстановительный этап, в результате чего образуются частично карбоксилированные функционально неактивные белки, которые попадают в кровь. Возникает торможение свертывания крови и предупреждается тромбообразование.

При применении антикоагулянтов непрямого действия в крови снижается концентрация факторов свертывания не сразу, а постепенно, одновременно понижается скорость коагуляции. Начало их действия характеризуется латентным периодом, поэтому быстрота возникновения эффекта, сила действия, степень кумуляции (накопления в организме) и продолжительность эффекта у данных препаратов варьирует. Начало действия Варфарина наступает через > 12 ч, пик эффекта — на 3–й день и продолжительность действия — от 36 до 120 ч.

У Аценокумарола антикоагулянтный эффект развивается через 24–48 ч после приема препарата, и этот эффект сохраняется 3 суток. Начало действие Фининдиона — через 8–10 ч, пик действия — 24–48 ч и продолжительность — 4 дня. Препараты обладают наиболее стабильным эффектом. Такое медленное развитие эффекта объясняется тем, что при введении они накапливаются в организме и в крови еще какое–то время циркулируют полноценные факторы свертывания.

ДОЗИРОВАНИЕ

Препараты антикоагулянтов непрямого действия обладают способностью к кумуляции как материальной, так и функциональной, что требует правильного дозирования и точного поддержания развившегося эффекта. Лечение проводят под обязательным контролем уровня протромбина в плазме крови. Методом контроля является определение протромбинового времени — показателя, величина которого зависит от содержания в крови протромбина и факторов IX и X. В период лечения необходимо осторожно достигать удлинения протромбинового времени в 2–3 раза и удерживать его в течение всего курса терапии. При применении антикоагулянтов непрямого действия от 1 до 6 лет снижается риск смертности от инфаркта миокарда и частоты развития повторного нефатального инфаркта на 20%, а при лечении варфарином снижается суммарная частота риска повторных инфарктов, инсульта и общей смертности на 50%.

Антикоагулянты непрямого действия применяют для длительной профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий (тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии предсердий, инфаркте миокарда, протезировании клапанов сердца) в хирургической практике для предупреждения тромбообразования в послеоперационном периоде.

Антикоагулянты непрямого действия применяются исключительно внутрь (перорально), внутримышечно, внутривенно или подкожно их использовать нельзя. Выпускаются в таблетках: Аценокумарол (Синкумар) 2 мг и 4 мг; Варфарин (Варфарекс) 2,5 мг, 3 мг и 5 мг; Фениндион (Фенилин) 30 мг. Препараты хорошо и почти полностью всасываются (90%), биодоступность достигает 93–98%, подвергаются биотрансформации в печени и выводятся с мочой. Во время терапии данными препаратами необходимо строго соблюдать диету, исключив из рациона продукты, богатые витамином К: листовые овощи, цветную капусту, шпинат, томаты, кукурузное масло, говяжью печень, яйца и др.

Обратить внимание! Перечисленные препараты противопоказаны при серьезных заболеваниях печени и почек, при тяжелой артериальной гипертензии. Прекращать терапию антикоагулянтами непрямого действия следует не сразу, а постепенно — медленно, уменьшая дозу и увеличивая время между приемами препарата (до 1 раза в день или даже через день). Резкая отмена лекарственного средства может повлечь за собой внезапное компенсаторное повышение в крови уровня протромбина, что может вызвать тромбоз.

Наиболее частыми осложнениями при применении препаратов — антикоагулянтов непрямого действия являются кровотечения. Для остановки кровотечений, вызванных антикоагулянтами непрямого действия, следует вводить водорастворимый препарат витамина K₁ (Викасол) или концентрат протромбинового комплекса (содержит II, VII, IX, X фактор). К другим побочным эффектам антикоагулянтов непрямого действия относятся аллергические реакции, диарея, дисфункция печени, некроз кожи.

Препараты антикоагулянтов непрямого действия проникают через плаценту и могут оказывать тератогенное действие, поэтому они противопоказаны при беременности и далее во время кормления грудью.

Фениндион, помимо перечисленных побочных эффектов, может вызвать угнетение кроветворения. На фоне лечения препаратом возможно окрашивание кожи и изменение цвета мочи. В случае появления этих симптомов следует заменить другим препаратом. Возможна повышенная чувствительность организма больного к Аценокумаролу. В случае появления аллергических реакций его необходимо отменить.

Не следует назначать одновременно с антикоагулянтами многие лекарственные средства. При одновременном применении Варфарина с ацетилсалициловой кислотой (Кардиоаспирин, ТромбоАСС) или другими антиагрегантами усиливается риск возникновения кровотечений, поскольку они способствуют повышению концентрации свободного антикоагулянта в крови. Антикоагулянтный эффект усиливают при одновременном применении препарата с НПВС, симвастатином, амиодароном, хинидином, метронидазолом, цефалоспоринами, салицилатами, сульфасалазином. Ослабляют эффект холестирамин (ухудшение адсорбции), витамин К, слабительные препараты, парацетамол в большой дозе, гризеофульвин и индукторы печеночных ферментов (барбитураты, рифампицин). Антагонистическое действие в отношении антикоагулянтного эффекта возникает у больных, хронически злоупотребляющих алкоголем и никотином.

Важно! Антикоагулянты прямого и непрямого действия — это очень серьезные препараты, которые при непрофессиональном приеме могут вызвать серьезнейшие и даже опасные для жизни осложнения.

Данная информация про все антикоагулянтные препараты предоставлена специалистам — провизорам и фармацевтам — лишь с целью ознакомления и категорически запрещает их рекомендовать покупателям! Определить, необходимы ли они пациенту, а также подобрать эффективную и безопасную дозировку этих препаратов может только врач–кардиолог!

Преферанская Н.Г.

антикоагулянты — это… Что такое антикоагулянты?

антикоагулянты
антикоагуля́нты: (см. анти…) лекарственные вещества, препятствующие свертыванию крови и образованию тромбов ср. коагулянты).
антикоагулянты: ов, ед. антикоагулянт, а, м. (фр. anticoagulant греч. anti… противо… + лат. coāgulātio свертывание, застывание).

мед. Лекарственные вещества, препятствующие свертыванию крови и образованию тромбов; противоп. коагулянты.

антиклиналь
антикодон

Смотреть что такое «антикоагулянты» в других словарях:

Антикоагулянты — (от анти… и лат. coagulans, род. падеж coagulantis вызывающий свёртывание) химические вещеcтва и лекарственные средства, угнетающие активность свёртывающей системы крови и препятствующие образованию тромбов. Содержание 1 Действие … Википедия
АНТИКОАГУЛЯНТЫ — (от анти… и лат. coagulans вызывающий свертывание) в медицине лекарственные вещества, уменьшающие свертываемость крови … Большой Энциклопедический словарь
АНТИКОАГУЛЯНТЫ — (от анти… и лат. coagulatio свертывание, сгущение), химические препараты, применяемые для предупреждения свертывания крови у позвоночных животных и человека (производные оксикумарина, индандиона и др.). Экологический энциклопедический словарь.… … Экологический словарь
антикоагулянты — ов, мн. anticoagulant &LT;гр. anti + лат. coagulatio свертывание. мед. Лекарственные вещества, препятствующие свертыванию крови и образованию тромбов; противоп. коагулянты. Крысин 1998 … Исторический словарь галлицизмов русского языка
Антикоагулянты — I Антикоагулянты (anticoagulantia; греч. anti против + лат. coagulans, coagulantis вызывающий свертывание) лекарственные средства, снижающие свертываемость крови путем угнетения образования фибрина. Различают А. прямого и непрямого действия.… … Медицинская энциклопедия
АНТИКОАГУЛЯНТЫ — (от греч. anti приставка, означающая противодействие, и лат. coagulans, род. падеж coagulantis вызывающий свертывание), в ва, тормозящие свертывание крови. Применяются в медицине для предупреждения возникновения сгустков крови тромбов, а также… … Химическая энциклопедия
антикоагулянты — (от анти… и лат. coagulans вызывающий свёртывание) (мед.), лекарственные вещества, уменьшающие свёртываемость крови. * * * АНТИКОАГУЛЯНТЫ АНТИКОАГУЛЯНТЫ (от греч. anti против и лат. coagulans вызывающий свертывание), в медицине лекарственные… … Энциклопедический словарь
антикоагулянты — (anticoagulantia; анти + коагулянты; син. противосвертывающие средства) лекарственные средства, тормозящие процесс свертывания крови, напр. гепарин … Большой медицинский словарь
Антикоагулянты — (от Анти… и лат. coagulans, род. падеж coagulantis вызывающий свёртывание) лекарственные вещества, угнетающие активность свёртывающей системы крови и препятствующие образованию тромбов. А. оказывают влияние на различные звенья процесса… … Большая советская энциклопедия
антикоагулянты — мн. Вещества, лекарственные препараты, угнетающие активность свёртываемости крови и препятствующие образованию тромбов. Толковый словарь Ефремовой. Т. Ф. Ефремова. 2000 … Современный толковый словарь русского языка Ефремовой

Средства тормозящие свертывание крови — Информация

Гепарин (антикоагулянт прямого действия) — его эффекты уменьшают аскорбиновая кислота, АКТГ, кортикостероидные препараты, антигистаминные препараты, папаверин, антибиотики из групп пенициллина и тетраииклинов. Эффекты гепарина потенцируются (усиливаются) непрямыми антикоагулянтами, являющимися антивитаминами К. На их фоне следует уменьшать дозы гепарина. Антагонистом (средством, оказывающим противоположное действие) гепарина является протамин сульфат. Его используют для нейтрализации действия гепарина, например, в тех случаях, когда пациенту, ранее получавшему гепарин, необходимо назначить фибринолитические препараты.

Гепарин следует с осторожностью назначать пациентам, ранее длительно принимавшим дифенин, т. к. гепарин способен резко повышать концентрацию в крови дифенина, что может привести к развитию атаксии (нарушению координации движений), нистагма (непроизвольных ритмичных движений глазных яблок), дишюпии (нарушение зрения — двоение в глазах) и т.д.

Гепарин также повышает в крови концентрацию альфаадерноблокатора празозина. Комбинация нежелательна.

Комбинация гепарина и ацетилсалициловой кислоты также не желательна, т.к. возможно развитие кровотечений. Пациентам, получающим гепарин, в качестве ненаркотического анальгетика и антипиретика рационально назначать не ацетилсалиииловую кислоту, а парацетамол.

Не рациональна также комбинация гепарина и антиагреганта дипиридамола ввиду возможности развития кровотечений.

Не желательно совместное применение гепарина и низкомолекулярного декстрана полиглюкина, т. к. возможно усиление эффектов гепарина.

В случае совместного назначения гепарина и антибиотика полимиксина В возможно уменьшение эффективности гепарина. Дозу гепарина следует увеличить.

Антикоагулянты непрямого действия (неодикумарин, фепромарон, синкумар, фенилин). Их эффект уменьшают многие лекарственные средства. Антагонизм (противоположное действие) проявляют витамин К, эстрогены (прогестерон, синэстрол, фолликулин и др.), АКТГ, которые увеличивают синтез свертывающих факторов крови. Ввиду активации ферментов, разрушающих непрямые антикоагулянты, их антагонистами являются фенобарбитал и другие барбитураты, мепробамат, гризеофульвин. Для достижения антикоагулянтного эффекта в этих случаях дозу непрямых коагулянтов следует увеличить, а при отмене указанных препаратов дозу антикоагулянтов снижают до минимальных величин.

Антациды, являющиеся слабыми щелочами, уменьшают активность антикоагулянтов за счет торможения их всасывания из кишечника.

К антикоагулянтам непрямого действия проявляют антагонизм фенамин и, апоморфин, антигистаминные препараты, аминазин, трициклические антидепрессанты, галоперидол, пероральные контрацептивы (бисекурин, овидон, постинор, трацептин и др.), кортикостероиды, препараты наперстянки, строфантин, производные пурина (теобромин, теофиллин и др.). По отношению к антикоагулянтам обнаруживают антагонизм: гризеофульвин, препараты пенициллина, стрептомицина. В случае крайней необходимости в назначении непрямых антикоагулянтов, применяемых на фоне указанных антагонистов, дозу антикоагулянтов увеличивают, а при отмене антагонистических средств дозу антикоагулянтов снижают, контролируя ее величину по состоянию протромбина и свертыванию крови.

Антибиотики широкого спектра действия (препараты тетрациклинового ряда, цефалоспорины, неомицин, левомицетин, синтомицин) усиливают эффект непрямых антикоагулянтов, так как они тормозят деятельность микроорганизмов кишечника, вырабатывающих витамин К. Вследствие этого антикоагулянты более эффективно тормозят выработку протромбина в печени. В этих случаях следует назначать малые дозы антикоагулянтов.

Эффект непрямых антикоагулянтов увеличивают бутадион, реопирин, клофибрат, сульфаниламиды. Эти препараты повышают в плазме крови содержание свободных антикоагулянтов за счет вытеснения их из связи с белками крови. Салицилаты, хинидин, меркаптопурин, производные анилина (фенацетин, парацетамол, 265) усиливают эффекты непрямых антикоагулянтов путем угнетения свертывающих факторов крови. Также усиливают эффекты непрямых антикоагулянтов никотиновая кислота, витамин b1, алкоголь, анаболические стероиды, химотрипсин, дигидроэрготамин, дифенин, ЭДТУ, ингибиторы моноаминооксидазы, индометацин, новокаин, сульфаниламиды, гипогликемические средства, тетурам, слабительные. При назначении обычной дозы непрямых антикоагулянтов совместно с их синергистами (средствами, увеличивающими эффект) могут возникнуть кровотечения, а также увеличиться их токсичность (повреждающее воздействие на организм). В случае необходимости совместного назначения этих препаратов следует пользоваться малыми дозами антикоагулянтов. При проведении антикоагулянтной терапии можно использовать лишь малые дозы антикоагулянтов и малые дозы их синергистов.

Гормоны гипофиза (кортикотропин /АКТГ/, лактин, питуитрин, окситоцин и др.). Антагонистом (средством с противоположным действием) АКТГ являются аминазин, фторотан, тиопентал — натрий. АКТГ вызывает гипокалиемию (снижение уровня калия в крови), поэтому токсичность (аритмогенные эффекты /способность вызывать или усиливать нарушения ритма сердца/) дигоксина и других сердечных гликозидов увеличивается. Гормоны гипофиза уменьшают эффект морфина.

При совместном назначении гормонов передней доли гипофиза и мочегонных средств возможны быстрая потеря организмом ионов калия и задержка ионов натрия. Несмотря на то, что при совместном назначении гормонов передней доли гипофиза и антикоагулянтов непрямого действия усиливается синтез факторов свертывания крови, возможно развитие кровотечений. Гормоны передней доли гипофиза уменьшают эффективность препаратов инсулина, возможно развитие гипергликемии (повышения содержания сахара в крови).

Антагонистом питуитрина (гормона задней доли гипофиза) являются алкоголь, бета-адреномиметики. Питуитрин усиливает прессорные (повышающие артериальное давление) эффекты альфаадреномиметиков.

Версия для печати

Данная информация не является руководством к самостоятельному лечению.
Необходима консультация врача.

Влияние антикоагулянтов непрямого и прямого действия на анализы антикоагулянтов при волчанке: большое ретроспективное исследование в справочной лаборатории коагуляции

Цели:

Изучить влияние антикоагулянтов непрямого и прямого действия на интерпретацию анализов волчаночного антикоагулянта (LAC).

Методы:

Был проведен ретроспективный обзор базы данных для выявления всех панелей LAC с ноября 2012 года по ноябрь 2015 года.Показатели положительности трех тестов LAC сравнивались между различными антикоагулянтными препаратами.

Полученные результаты:

Этот анализ включал 7721 панель LAC. Прямые пероральные антикоагулянты, варфарин и нефракционированный гепарин (НФГ) были связаны с более высокими показателями положительности LAC по сравнению с пациентами, не получавшими документально подтвержденную антикоагулянтную терапию (83% для аргатробана, 58% для дабигатрана, 72% для ривароксабана, 53% для апиксабана, 56% для варфарин и 36% для НФГ против 29% без антикоагуляции, P <.025). Прямые ингибиторы тромбина в основном влияли на активированный частичный анализ тромбопластинового времени и индекс ингибирования тканевого тромбопластина (TTI), тогда как прямые ингибиторы фактора Ха в основном влияли на TTI и соотношение разбавленного яда гадюки Рассела.

Выводы:

Результаты тестирования LAC, проведенного в то время, когда пациенты получают антикоагулянтную терапию, следует интерпретировать с осторожностью, чтобы избежать неправильного диагноза пациентам с антифосфолипидным синдромом и потенциального назначения их длительной антикоагулянтной терапии.

Ключевые слова:

Прямые пероральные антикоагулянты; Прямой ингибитор тромбина; Ингибитор фактора Ха; Низкомолекулярный гепарин; Волчаночный антикоагулянт; Варфарин; нефракционированный гепарин.

Парентеральные антикоагулянты

1,1 Гепарин

Более 90 лет назад McLean ^¹ обнаружил, что гепарин обладает антикоагулянтными свойствами. Brinkhous и соавт. ^² затем продемонстрировали, что гепарину требуется кофактор плазмы для проявления его антикоагулянтной активности.В 1968 году Абильдгаард идентифицировал этот кофактор как антитромбин III, ^³, который теперь называют антитромбином. Основное антикоагулянтное действие гепарина опосредовано взаимодействием гепарин / АТ. Механизм этого взаимодействия был продемонстрирован в 1970-х годах. ^{⁴ — ⁶} Гепарин связывается с положительно заряженными остатками на AT, вызывая конформационные изменения в аргинин-реактивном центре AT, что превращает AT из медленного в быстрый ингибитор сериновых протеаз.Реактивный центр аргинина на AT ковалентно связывается с серином активного центра тромбина и других ферментов свертывания крови, тем самым необратимо ингибируя их прокоагулянтную активность. ^⁵ Затем гепарин отделяется от AT и используется повторно (). ^⁷

Инактивация ферментов свертывания крови гепарином. Вверху, ATIII — медленный ингибитор без гепарина. В середине, гепарин связывается с ATIII через высокоаффинный пентасахарид и вызывает конформационные изменения в ATIII, тем самым превращая ATIII из медленного ингибитора в очень быстрый ингибитор.Внизу: ATIII ковалентно связывается с ферментом свертывания, а гепарин отделяется от комплекса и может быть использован повторно. AT = антитромбин. (Перепечатано с разрешения Hirsh et al. ^⁷)

1.1.1 Структура и механизм действия:

Гепарин представляет собой высокосульфатированный мукополисахарид. Он неоднороден по размеру молекулы, антикоагулянтной активности и фармакокинетическим свойствам (). Молекулы гепарина имеют молекулярную массу от 3000 до 30 000 кДа, в среднем 15 000, что соответствует примерно 45 сахаридным единицам ().^{⁸ — ¹⁰} Только около одной трети молекул гепарина обладают уникальной пентасахаридной последовательностью, и именно эта фракция отвечает за большую часть антикоагулянтного действия гепарина. ^{⁸, ¹¹} Цепи гепарина, в которых отсутствует пентасахаридная последовательность, обладают минимальной антикоагулянтной активностью при введении гепарина в терапевтических концентрациях. Однако в концентрациях выше, чем те, которые обычно вводятся клинически, цепи гепарина с пентасахаридной последовательностью или без нее могут катализировать ингибирование тромбина кофактором гепарина II (HCII), вторым кофактором плазмы.^¹² В еще более высоких концентрациях низкоаффинный гепарин снижает образование фактора Ха через AT- и HCII-независимые механизмы ^¹³ ().

Таблица 1

— Размер молекул, антикоагулянтная активность и фармакокинетические свойства гепарина

Атрибут	Характеристики
Размер молекулы	Средняя молекулярная масса, 15000 кДа (диапазон от 3000 до 30 000 )
Антикоагулянтная активность	Только одна треть молекул гепарина содержит высокоаффинный пентасахарид, необходимый для антикоагулянтной активности
Клиренс	Высоко молекулярные фрагменты выводятся быстрее, чем низкомолекулярные. -массовые части

Молекулярно-массовое распределение НМГ и гепарина.НМГ = низкомолекулярный гепарин. (Перепечатано с разрешения CHEST. ^⁷)

Таблица 2

— Антикоагулянтные эффекты гепарина

Эффект	Комментарий
Связывается с AT и катализирует инактивацию тромбина и факторов IIa, Xa, IXa, XIa и XIIa	Основной механизм антикоагулянтного эффекта, вызываемый только одной третью молекул гепарина (содержащих уникальный АТ-связывающий пентасахарид)
Связывается с HCl и катализирует инактивацию фактора IIa	Требуется высокая концентрация гепарина и не зависит от пентасахарида
Связывается с фактором IXa и ингибирует активацию фактора X	Требуется очень высокая концентрация гепарина и не зависит от AT и HCII

Комплекс гепарин / AT инактивирует тромбин (фактор IIa) и факторы Xa, IXa, XIa и XIIa.^⁵ Гепарин катализирует АТ-опосредованное ингибирование тромбина неспецифическим зарядозависимым образом с образованием тройного комплекса гепарин / АТ / тромбин. Напротив, чтобы катализировать ингибирование фактора Ха с помощью АТ, гепарину нужно только связываться с АТ. ^¹⁴ В обоих случаях связывание происходит по уникальной пентасахаридной последовательности, обнаруженной в некоторых молекулах гепарина. Цепи гепарина, состоящие из <18 сахаридных единиц, слишком короткие, чтобы связывать АТ с тромбином. Следовательно, эти цепи не могут катализировать ингибирование тромбина.Однако короткие цепи гепарина могут катализировать ингибирование фактора Ха с помощью АТ. ^{¹⁵ — ¹⁸} Инактивируя тромбин или ослабляя его образование, гепарин не только предотвращает образование фибрина, но также ингибирует индуцированную тромбином активацию тромбоцитов и факторов V, VIII и XI. ^{¹⁹ — ²¹}

Взаимодействие гепарина с HCl зависит от заряда, но не зависит от пентасахаридов. Катализ HCII требует более высокой концентрации гепарина, чем та, которая необходима для ингибирования тромбина с помощью AT.Способность гепарина активировать HCl также зависит от длины цепи, при этом для максимального катализа необходимы цепи гепарина, состоящие как минимум из 24 сахаридных единиц. ^¹² Следовательно, НМГ менее эффективны при активации HCII, чем гепарин.

In vitro гепарин связывается с тромбоцитами и, в зависимости от условий эксперимента, может индуцировать или ингибировать агрегацию тромбоцитов. ^{²², ²³} Фракции высокомолекулярного гепарина с низким сродством к AT оказывают большее влияние на функцию тромбоцитов, чем фракции с низким молекулярным весом с высоким сродством к AT.^²⁴ Гепарин может продлить время кровотечения у людей, ^²⁵ и усиливает кровопотерю из микрососудов у кроликов. ^{²⁰, ²⁶, ²⁷} Взаимодействие гепарина с тромбоцитами ^²⁶ и эндотелиальными клетками ^²⁰ может способствовать гепарин-индуцированному кровотечению с помощью механизмов, независимых от его антикоагулянтного действия. ^²⁷

В дополнение к своим антикоагулянтным эффектам гепарин ослабляет пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, ^{²⁸, ²⁹} подавляет образование остеобластов и активирует остеокласты; эти два последних эффекта способствуют потере костной массы.^{³⁰, ³¹} Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) является наиболее важным негеморрагическим побочным эффектом гепарина. Это обсуждается Linkins et al. ^³² в этом дополнении.

1.1.2 Фармакокинетика:

Гепарин не всасывается перорально, поэтому его следует вводить парентерально. Двумя предпочтительными путями введения являются непрерывная внутривенная инфузия или подкожная инъекция. Когда для введения лечебных доз гепарина выбран подкожный путь, доза гепарина должна быть выше, чем обычная внутривенная доза, поскольку подкожное введение связано со сниженной биодоступностью.^{³³, ³⁴} Если требуется немедленный антикоагулянтный эффект, можно ввести более высокую начальную подкожную дозу гепарина. ^³⁵ В качестве альтернативы можно ввести болюс гепарина внутривенно в сочетании с первой подкожной дозой.

Введение подкожной инъекцией в низких дозах ^³⁶ (например, 5000 единиц каждые 12 часов), умеренных дозах 12 500 единиц каждые 12 часов, ^³⁷ или 15 000 единиц каждые 12 часов снижает восстановление гепарина из плазмы.^³³ Однако при высоких терапевтических дозах (> 35 000 единиц каждые 24 часа) восстановление плазмы практически полностью. ^³⁴

После попадания в кровоток гепарин связывается с рядом белков плазмы, кроме АТ, снижая его антикоагулянтную активность. Этот феномен вносит вклад в вариабельность антикоагулянтного ответа на гепарин среди пациентов с тромбоэмболическими расстройствами ^³⁸ и лабораторный феномен устойчивости к гепарину.^³⁹ Гепарин также связывается с эндотелиальными клетками ^⁴⁰ и макрофагами, что еще больше усложняет его фармакокинетику. Связывание гепарина с фактором фон Виллебранда также ингибирует зависимую от фактора фон Виллебранда функцию тромбоцитов. ^⁴¹

Гепарин очищается с помощью комбинации быстрого насыщения и гораздо более медленного механизма первого порядка (). ^{⁴² — ⁴⁴} Считается, что насыщаемая фаза клиренса гепарина происходит из-за связывания с рецепторами эндотелиальных клеток ^⁴⁵ и макрофагами.^⁴⁶ Связанный гепарин интернализуется и деполимеризуется (). ^{⁴⁷, ⁴⁸} Более медленный ненасыщаемый механизм клиренса в основном почечный. В терапевтических дозах большая часть гепарина выводится за счет быстрого насыщения, дозозависимого механизма. Сложная кинетика клиренса делает антикоагулянтный ответ на гепарин нелинейным при терапевтических дозах, причем как интенсивность, так и продолжительность эффекта непропорционально возрастают с увеличением дозы.Таким образом, очевидный биологический период полувыведения гепарина увеличивается примерно с 30 минут после внутривенного болюса 25 единиц / кг, до 60 минут при внутривенном болюсе 100 единиц / кг, до 150 минут после болюса 400 единиц / кг. ^{⁴² — ⁴⁴}

Низкие дозы гепарина быстро выводятся из плазмы через насыщаемый (клеточный) механизм и более медленный, ненасыщаемый, независимый от дозы механизм почечного клиренса. Очень высокие дозы гепарина выводятся преимущественно через более медленный ненасыщаемый механизм выведения.t1 / 2 = период полураспада. (Перепечатано с разрешения CHEST. ^⁷)

Когда гепарин попадает в кровоток, он связывается с гепарин-связывающими белками (т. Е. Другими белками плазмы), эндотелиальными клетками, макрофагами и ATIII. Только гепарин с высокоаффинным пентасахаридом связывается с ATIII, но связывание с другими белками и клетками неспецифично и происходит независимо от сайта связывания ATIII. См. Пояснение к рисунку 1 для расширения аббревиатуры. (Печатается с разрешения CHEST.^⁷)

1.1.3 Начальная дозировка:

Эффективность гепарина при начальном лечении ВТЭ в значительной степени зависит от дозировки. По результатам рандомизированных исследований, у ^{³³, ⁴⁹} пациентов, которым были назначены более низкие начальные дозы гепарина, частота рецидивов была выше, чем у пациентов, получавших более высокие дозы. В рандомизированном исследовании, проведенном Hull и соавторами, ^³³ пациентов с венозным тромбозом были назначены на получение идентичных доз гепарина (болюс внутривенно 5 000 единиц и 30 000 единиц в день), но одна группа получала 15 000 единиц гепарина каждые 12. ч. путем подкожной инъекции, а остальные 30 000 единиц гепарина в день путем непрерывной внутривенной инфузии.У пациентов, которым назначался гепарин внутривенно, частота рецидивов была значительно ниже, чем у пациентов, получавших гепарин подкожно, предположительно в результате меньшей доступности гепарина, вводимого подкожно. Исследование 400 последовательных пациентов с острой тромбоэмболией легочной артерии еще раз подчеркивает важность ранней агрессивной терапии: пациенты, которые достигли терапевтического АЧТВ менее чем за 24 часа, также имели более низкие показатели внутрибольничной и 30-дневной смертности по сравнению с теми, кто этого не сделал. ^⁵⁰

Raschke et al. ^⁴⁹ рандомизированных пациентов, получавших гепарин в фиксированных дозах (болюс 5000 единиц с последующей инфузией 1000 единиц в час) или скорректированные дозы с использованием номограммы на основе веса (начальная доза, Болюс 80 единиц / кг с последующей инфузией 18 единиц / кг / ч).Пациенты, у которых был скорректирован вес гепарина, получали более высокие дозы в течение первых 24 часов, чем пациенты, получавшие фиксированные дозы гепарина. Частота рецидивов тромбоэмболии была значительно ниже при приеме гепарина с поправкой на массу тела.

Первоначальная доза гепарина для внутривенного введения при ВТЭ основывается на весе (болюс 80 единиц / кг и инфузия 18 единиц / кг / ч ^⁴⁹) или вводится болюсом 5000 единиц с последующей инфузией не менее 32000 единиц. ед. / сут. ^⁵¹ Если гепарин вводится подкожно для лечения ВТЭ, есть по крайней мере два варианта: (1) начальный болюс в / в ~ 5000 единиц с последующим введением 250 единиц / кг дважды в день ^⁵²; или (2) начальная подкожная доза 333 единицы / кг, а затем 250 единиц / кг дважды в день.^³⁵

Дозы гепарина, рекомендуемые для лечения острых коронарных синдромов, ниже, чем дозы, используемые для лечения ВТЭ. Американский колледж кардиологии рекомендует болюс гепарина от 60 до 70 единиц / кг (максимум 5000 единиц) с последующей инфузией от 12 до 15 единиц / кг / час (максимум 1000 единиц / час) при нестабильной стенокардии и без сегмента ST. инфаркт миокарда на возвышении. ^⁵³ Рекомендуются даже более низкие дозы гепарина, когда гепарин назначается в сочетании с фибринолитическими средствами для лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.Здесь болюс составляет около 60 единиц / кг (максимум 4000 единиц), а инфузия — 12 единиц / кг / час (максимум 1000 единиц / кг / час). ^⁵⁴

1.1.4 Мониторинг:

Риск гепарин-ассоциированного кровотечения увеличивается с дозой гепарина ^{⁵⁵, ⁵⁶} и одновременным введением фибринолитических агентов ^{⁵⁷ — ⁶⁰} или ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa. ^{⁶¹, ⁶²} Риск кровотечения также увеличивается из-за недавних операций, травм, инвазивных процедур или сопутствующих дефектов гемостаза.^⁶³ У госпитализированных пациентов увеличение числа сопутствующих заболеваний, возраст> 60 лет, сверхтерапевтическое время свертывания и ухудшение функции печени увеличивают риск кровотечения, связанного с антикоагулянтами. ^⁶⁴

Исследователи сообщили о взаимосвязи между введенной дозой гепарина и его эффективностью ^{³³, ⁴⁷, ⁶⁵} и безопасностью. ^{⁶¹, ⁶²} Поскольку антикоагулянтный ответ на гепарин различается у разных пациентов, стандартной практикой является мониторинг гепарина и корректировка дозы на основе результатов тестов на коагуляцию.Доказательства необходимости корректировки дозы гепарина для поддержания «терапевтического диапазона» являются слабыми и основаны на ретроспективном анализе подгрупп описательного исследования. ^⁶⁶ Напротив, доказательства поддержания международного нормализованного отношения (МНО) в пределах «терапевтического диапазона» у пациентов, получающих антагонисты витамина К, убедительны, поскольку они основаны на последовательных результатах рандомизированных исследований и исследований случай-контроль. .

При применении в терапевтических дозах антикоагулянтный эффект гепарина обычно контролируется с помощью АЧТВ.Время активированного свертывания крови используется для отслеживания более высоких доз гепарина, вводимых пациентам, перенесшим чрескожное коронарное вмешательство или операцию искусственного кровообращения.

Ретроспективное исследование, проведенное в 1970-х годах, показало, что соотношение АЧТВ от 1,5 до 2,5 было связано со снижением риска рецидива ВТЭ. ^⁶⁶ На основании этого исследования, терапевтический диапазон АЧТВ от 1,5 до 2,5 раз больше контроля получил широкое распространение. Клиническая значимость этого терапевтического диапазона сомнительна, поскольку не подтверждена рандомизированными исследованиями.Кроме того, измеренный ответ на аЧТВ варьируется в зависимости от реагентов и инструментов, используемых для измерения аЧТВ. ^{⁶⁷ — ⁷⁶} В зависимости от реагента и коагулометра, результаты АЧТВ в диапазоне от 48 до 108 с могут быть измерены в образцах с концентрацией гепарина 0,3 единиц / мл, как определено с помощью анализа анти-Ха. ^{⁶⁹, ⁷¹} При уровнях гепарина от 0,3 до 0,7 анти-Ха единиц / мл современные реагенты АЧТВ и коагулометры дают отношения АЧТВ в диапазоне от 1.6-2,7 — 3,7-6,2 раза контроль. ^{⁶⁷ — ⁷², ⁷⁴ — ⁸¹} Хотя были разработаны различные номограммы корректировки дозы гепарина (^⁶⁵), ни одна из них не применима ко всем реагентам АЧТВ. ^⁷¹ По этим причинам терапевтический диапазон АЧТВ в конкретном учреждении должен быть адаптирован к чувствительности используемого реагента и коагулометра. ^{⁶⁷, ⁷⁰, ⁷², ⁷³, ⁷⁵, ⁷⁶, ⁷⁸, ⁸⁰ — ⁸³} В исследовании, которое установило терапевтический диапазон для АЧТВ, ^⁶⁶ коэффициент aPTT, равный 1.5–2,5 соответствовали уровню гепарина от 0,2 до 0,4 единиц при титровании протамина и уровню гепарина от 0,3 до 0,7 единиц, измеренных с помощью анализа на анти-Ха. Подобно тестам на АЧТВ, тесты на анти-Ха различаются по своей чувствительности к гепарину; поэтому стандартизация соотношений АЧТВ по уровням анти-Ха также проблематична. Исследования, оценивающие межлабораторное согласие при мониторинге гепарина, не смогли показать, что корреляция АЧТВ с анализами на анти-Ха улучшает согласованность между больничными лабораториями, ^{⁸⁴, ⁸⁵}, отражая, по крайней мере частично, большую вариабельность результатов анти-Ха-анализов, чем в результатах АЧТВ.^⁸⁴ Следовательно, необходимы дополнительные исследования для определения оптимального подхода к мониторингу терапии нефракционированным гепарином (НФГ). Терапевтический диапазон гепарина при коронарных показаниях неизвестен, но, вероятно, соответствует уровням гепарина, которые примерно на 10% ниже, чем те, которые используются для лечения пациентов с ВТЭ. Результаты рандомизированного исследования с участием пациентов с ВТЭ, которые показали, что неконтролируемый подкожный гепарин с скорректированной массой тела, вводимый дважды в день в высоких дозах, был столь же безопасным и эффективным, как неконтролируемая, скорректированная по весу проблема НМГ, требуемая для мониторинга АЧТВ гепарина, вводимого подкожно.^³⁵

Таблица 3

— Пример номограммы корректировки дозы гепарина

Начальная доза	80 единиц / кг болюса, затем 18 единиц / кг / ч
АЧТВ, < 35 с	80 единиц / кг болюса, затем увеличьте 4 единицы / кг / ч
АЧТВ, 35-45 с	40 единиц / кг болюса, затем увеличьте 2 единицы / кг / ч
aPTT, 46-70 с ^{^a}	Без изменений
aPTT, 71-90 с	Уменьшить скорость инфузии на 2 единицы / кг / ч
aPTT,> 90 с	Удерживайте инфузию 1 час, затем уменьшите скорость инфузии на 3 единицы / кг / ч

1.1.5 Устойчивость к гепарину:

Устойчивость к гепарину — это термин, используемый для описания ситуации, когда пациентам требуются необычно высокие дозы гепарина для достижения терапевтического АЧТВ. ^{⁸⁶ — ⁸⁸} Несколько механизмов объясняют устойчивость к гепарину, включая дефицит AT, ^⁷³ увеличенный клиренс гепарина, ^{³⁸, ⁸⁷} повышение уровней гепарин-связывающих белков, ^{³⁹, ⁸⁹} и высокие уровни фактора VIII ^{⁸⁸, ⁹⁰} и / или фибриногена.^⁹⁰ Апротинин и нитроглицерин могут вызывать лекарственную устойчивость к гепарину, ^{⁹¹, ⁹²}, хотя связь с нитроглицерином спорна. ^⁸²

У пациентов с ВТЭ, которым потребовались большие дозы гепарина (> 35000 единиц / день), пациенты, рандомизированные для приема гепарина на основе уровней анти-Ха (целевой диапазон между 0,35-0,7 единиц / мл), имели аналогичные клинические проявления. результаты и получали более низкие дозы гепарина, чем те, которые были рандомизированы для корректировки дозы на основе значений АЧТВ.^⁸⁸ Учитывая эти результаты, разумно скорректировать дозы гепарина на основе уровней анти-Ха у пациентов с ВТЭ, которым требуются очень высокие дозы гепарина для достижения терапевтического АЧТВ.

1.1.6 Ограничения гепарина:

Помимо геморрагических осложнений, гепарин имеет ограничения, основанные на его фармакокинетических свойствах; его способность индуцировать иммуноопосредованную активацию тромбоцитов, которая может приводить к HIT ^³²; и его влияние на метаболизм костей, что может привести к остеопорозу.Другие негеморрагические побочные эффекты очень редки и включают кожные реакции, которые могут прогрессировать до некроза, алопеции и реакций гиперчувствительности. ^⁹³ Хотя реакции гиперчувствительности на гепарин встречаются нечасто, в 2007 году в Северной Америке было зарегистрировано необычно большое количество нежелательных явлений, связанных с гепарином. Как правило, эти явления включали гипотензию, тошноту и одышку в течение 30 минут после введения гепарина. . Исследование этой проблемы, проведенное Центрами по контролю за заболеваниями США, выявило, что причиной этих реакций является загрязнитель гепарина, производимого в Китае.Загрязнитель представлял собой сверхсульфатированный сульфат хондроитина. ^⁹⁴ Предполагается, что гиперсульфатированный хондроитинсульфат вызывает гипотензию, способствуя активации фактора XII и последующему образованию брадикинина. ^⁹⁵

Терапия гепарином также может вызвать повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови. Повышение трансаминаз обычно носит временный характер и не связано с повышением билирубина; предполагается, что это не имеет клинических последствий.^⁹⁶

Основными негеморрагическими побочными эффектами гепарина являются ГИТ и остеопороз. HIT (далее обсуждается Linkins et al. ^³² в этой добавке) вызывается подклассом IgG, гепарин-зависимыми антителами. Эти антитела связываются с конформационно модифицированным эпитопом фактора 4 тромбоцитов (PF4). Одновременное связывание этих антител с рецепторами Fc на поверхности тромбоцитов вызывает активацию тромбоцитов. Активированные тромбоциты выделяют высокопротромботические микрочастицы, а затем удаляются из кровотока, вызывая тромбоцитопению.Кроме того, эти активированные тромбоциты и микрочастицы обеспечивают поверхность, на которой могут собираться комплексы факторов свертывания, способствующие образованию тромбина. Это явление может затем вызвать венозный или артериальный тромбоз, причем венозный тромбоз встречается чаще. ^⁹⁷ Остеопороз вызывается связыванием гепарина с остеобластами, ^³², которые затем высвобождают факторы, активирующие остеокласты интерлейкин-11-зависимым образом. ^⁹⁸

1.1.7 Обращение вспять антикоагулянтного эффекта гепарина:

Одним из преимуществ гепарина является то, что внутривенное введение протамина сульфата может быстро изменить его антикоагулянтный эффект. Сульфат протамина — это основной белок, полученный из спермы рыб, который связывается с гепарином с образованием стабильной соли. Один миллиграмм сульфата протамина нейтрализует примерно 100 единиц гепарина. Таким образом, пациенту, у которого начинается кровотечение сразу после внутривенного болюсного введения 5000 единиц гепарина, следует ввести около 50 мг сульфата протамина.Сульфат протамина выводится из кровотока с периодом полураспада около 7 мин. Поскольку период полувыведения гепарина внутривенно составляет от 60 до 90 минут, когда гепарин вводится внутривенно, при расчете дозы протамина сульфата, которую необходимо ввести, необходимо учитывать только гепарин, введенный в течение нескольких предшествующих часов. Таким образом, пациенту, получающему непрерывную внутривенную инфузию гепарина со скоростью 1250 единиц / час, требуется примерно 30 мг сульфата протамина для нейтрализации гепарина, который вводился ранее 2–2.5 ч. Нейтрализация гепарина, вводимого подкожно, может потребовать длительной инфузии сульфата протамина. АЧТВ можно использовать для оценки эффективности нейтрализации протаминсульфатом антикоагулянтных эффектов гепарина. ^⁹⁹

Риск серьезных побочных реакций на сульфат протамина, таких как гипотония или брадикардия, можно свести к минимуму, вводя протамин медленно. Пациенты, которые ранее получали инсулин, содержащий сульфат протамина, перенесли вазэктомию или имеют известную чувствительность к рыбе, подвергаются повышенному риску иметь предварительно сформированные антитела против сульфата протамина и страдать от аллергических реакций, включая анафилаксию.^{¹⁰⁰, ¹⁰¹} Такие реакции встречаются нечасто, но если есть опасения по поводу возможной аллергии на сульфат протамина, пациентов можно предварительно лечить кортикостероидами и антигистаминными препаратами.

Было показано, что ряд других веществ или устройств нейтрализует антикоагулянтные эффекты НФГ. К ним относятся гексадиметрин (полибрен), ^{¹⁰², ¹⁰³} гепариназа (нейтралаза), ^¹⁰⁴ PF4, ^{¹⁰⁵, ¹⁰⁶} устройства для экстракорпорального удаления гепарина, ^¹⁰⁷ и синтетический протамин. варианты.^¹⁰⁸ Ни один из них не одобрен для клинического использования.

1.2 Низкомолекулярные гепарины

НМГ получают из НФГ путем химической или ферментативной деполимеризации. НМГ обладают пониженной ингибирующей активностью в отношении тромбина по сравнению с фактором Ха, ^{⁹, ¹⁰, ¹⁰⁹ — ¹¹¹} имеют более благоприятное соотношение польза / риск, чем гепарин в моделях на животных ^{¹¹², ¹¹³} и при использовании для лечения ВТЭ ^¹¹⁴ и обладают превосходными фармакокинетическими свойствами.^{¹¹⁵ — ¹²¹}

1.2.1 Структура и механизм действия:

НМГ составляют примерно одну треть молекулярной массы НФГ. НМГ имеют среднюю молекулярную массу от 4000 до 5000, что соответствует примерно 15 сахаридным единицам, и диапазон от 2000 до 9000. показаны различные НМГ, одобренные для использования в Европе, Канаде и США. Поскольку их получают с использованием разных методов деполимеризации, различные НМГ различаются, по крайней мере, до некоторой степени по своим фармакокинетическим свойствам и профилям антикоагулянтов, а также по рекомендуемым режимам дозирования.Следовательно, эти препараты не являются взаимозаменяемыми в единицах измерения.

Таблица 4

— Методы получения НМГ и Данапароида

Агент	Способ приготовления
Бемипарин	Щелочное разложение
Дальтепарин кислотная деполимеризация
Данапароид натрия (Оргаран)	Получается из слизистой оболочки кишечника животных; содержит гепарансульфат (84%), дерматансульфат (12%) и хондроитинсульфат (4%)
Эноксапарин натрия (Ловенокс / Клексан)	Бензилирование с последующей щелочной деполимеризацией
Надропарин кальция ( Фраксипарин)	Деполимеризация азотистой кислоты
Тинзапарин (Innohep)	Ферментативная деполимеризация гепариназой

Деполимеризация гепарина дает низкомолекулярные фрагменты, которые демонстрируют (сниженное) связывание с белками.Пониженное сродство к белкам и клеткам объясняет антикоагулянтные, фармакокинетические и другие биологические различия между гепарином и НМГ. Таким образом, по сравнению с гепарином, у НМГ снижена способность инактивировать тромбин, поскольку более мелкие фрагменты не могут одновременно связываться с АТ и тромбином. Сниженное связывание с белками плазмы, отличными от АТ, отвечает за более предсказуемую зависимость доза-ответ НМГ. ^¹²² Пониженное связывание с макрофагами и эндотелиальными клетками объясняет более длительный период полужизни в плазме LMWH по сравнению с UFH, тогда как снижение связывания с тромбоцитами и PF4 объясняет более низкую частоту HIT.^{¹²³, ¹²⁴} Наконец, снижение связывания НМГ с остеобластами приводит к меньшей активации остеокластов и меньшей потере костной массы. ^{³⁰, ³¹}

Таблица 5

— Биологические последствия пониженного связывания НМГ с белками и клетками плазмы

Цель связывания	Биологические эффекты	Клинические последствия
Снижение активности анти-IIa по сравнению с активностью анти-Xa	Неизвестно
Белки	Более предсказуемый антикоагулянтный ответ	Мониторинг коагуляции не нужен
Макрофаги	Очищаются через почечный механизм	Более длительный период полувыведения из плазмы позволяет вводить один раз в день
Тромбоциты и PF4	Сниженное образование HIT-антител	Сниженная частота HIT
Остеобласты	Сниженная активация остеока длится	Сниженный риск остеопении

Подобно гепарину, НМГ обладают своим основным антикоагулянтным действием, катализируя АТ-опосредованное ингибирование факторов свертывания крови.Последовательность пентасахарида, необходимая для связывания, обнаруживается менее чем на одной трети молекул НМГ. ^{¹⁴, ¹²⁵} Поскольку только пентасахаридсодержащие цепи гепарина, состоящие по крайней мере из 18 сахаридных единиц, имеют достаточную длину для соединения AT с тромбином, от 50% до 75% цепей LMWH слишком короткие, чтобы катализировать ингибирование тромбина. Однако эти цепи способны способствовать инактивации фактора Ха под действием АТ, поскольку эта реакция не требует образования мостиков. Поскольку практически все молекулы UFH содержат не менее 18 сахаридных единиц, гепарин по определению имеет соотношение анти-Ха к анти-IIa 1: 1.Напротив, коммерческие НМГ имеют отношения анти-Ха к анти-IIa от 2: 1 до 4: 1 в зависимости от распределения их молекулярных размеров. В настоящее время нет доказательств того, что различия в соотношении анти-Ха и анти-IIa среди НМГ влияют на клинические исходы, такие как рецидивирующий тромбоз или кровотечения. Многочисленные рандомизированные клинические испытания показали, что НМГ безопасны и эффективны для профилактики и лечения ВТЭ, а также для лечения острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST.

1.2.2 Фармакокинетика:

НМГ обладают фармакокинетическими преимуществами перед гепарином; ^{¹¹⁵, ¹¹⁶, ¹²¹} после подкожной инъекции биодоступность НМГ составляет около 90%, а НМГ вызывают более предсказуемый антикоагулянтный ответ, чем гепарин. ^¹²⁶ Период полувыведения НМГ, который составляет от 3 до 6 часов после подкожной инъекции, не зависит от дозы, и уровни анти-Ха достигают пика через 3-5 часов после введения дозы. Одним из ограничений НМГ является то, что они преимущественно выводятся почками, поэтому их биологический период полувыведения может увеличиваться у пациентов с почечной недостаточностью.^{¹²⁷, ¹²⁸}

1.2.3 Мониторинг антитромботического эффекта:

НМГ обычно вводят в фиксированных или скорректированных по весу дозах для тромбопрофилактики и в дозах, скорректированных по весу, для терапевтических целей. Мониторинг коагуляции обычно не требуется, но некоторые авторитетные источники предлагают проводить мониторинг у пациентов с ожирением и у пациентов с почечной недостаточностью. ^{¹²⁹ — ¹³¹} Мониторинг также может быть рекомендован при введении лечебных доз НМГ во время беременности.^¹³²

Хотя в некоторых исследованиях сообщалось, что высокие уровни анти-Ха были связаны с повышенным риском кровотечения, ^{⁵⁵, ¹³³} несколько других исследований не смогли показать взаимосвязь между уровнями анти-Ха и кровотечением. ^{¹³⁴ — ¹³⁶} Рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее контролируемую и неконтролируемую терапию далтепарином для лечения ВТЭ, не показало преимуществ мониторинга. ^¹³⁷ Таким образом, большинству пациентов мониторинг не рекомендуется; если требуется мониторинг, рекомендуется определить уровень анти-Ха.^¹³⁸

Для лечения ВТЭ консервативный пиковый уровень анти-Ха при приеме эноксапарина или надропарина два раза в день составляет от 0,6 до 1,0 единиц / мл. ^{¹³², ¹³⁸ — ¹⁴⁰} Целевой диапазон пиковых уровней анти-Ха (измеренных через 4 часа после дозирования) для эноксапарина один раз в сутки, вероятно, будет выше 1,0 ед / мл, ^¹³⁸, тогда как она составляет 0,85 ед. / мл для тинзапарина и 1,3 ед. / мл и 1,05 ед. / мл для надропарина и далтепарина, соответственно.^¹⁴⁰ Предлагаемые целевые диапазоны пиков для нескольких НМГ показаны в.

Таблица 6

— Целевые диапазоны НМГ для лечения ВТЭ

НМГ и частота введения	Целевой диапазон ^{^a} (единиц Anti-Xa / мл)
Дважды в день эноксапарин	0,6-1,0
Надропарин 2 раза в день	0,6-1,0
Далтепарин 1 раз в день	1.05
Эноксапарин один раз в день	> 1,0
Надропарин один раз в день	1,3
Тинзапарин один раз в день	0,85

1.2.4 Дозирование и мониторинг в специальных Ситуации:

При применении эноксапарина анти-Ха активность повышается до соответствующих уровней, когда препарат вводится пациентам с ожирением в дозах, основанных на общей массе тела, до 144 кг.^¹⁴¹ То же самое касается далтепарина ^{¹⁴², ¹⁴³} и тинзапарина ^¹⁴⁴ у пациентов с массой тела до 190 и 165 кг соответственно. В метаанализе, который включал данные о 921 пациенте с ИМТ ≥ 30, не было выявлено превышения частоты серьезных кровотечений по сравнению с теми, которые наблюдались у пациентов без ожирения, которые получали НМГ в дозах, скорректированных с учетом общей массы тела. ^¹⁴⁵ Для тромбопрофилактики фиксированными дозами эноксапарина и надропарина существует сильная отрицательная корреляция между общей массой тела и уровнями анти-Ха у пациентов с ожирением.^{¹⁴⁶ — ¹⁴⁸} Несколько небольших проспективных исследований изучали этот вопрос у пациентов, перенесших бариатрическую операцию, но не дали окончательных результатов. ^{¹⁴⁹ — ¹⁵²}

Надлежащее дозирование НМГ у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не определено. Современные рандомизированные контролируемые исследования, оценивающие эффективность и безопасность НМГ, обычно исключают пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, определяемой в большинстве исследований как клиренс креатинина (CrCl) ≤ 30 мл / мин.За некоторыми исключениями, фармакокинетические исследования ^¹⁵³ продемонстрировали, что клиренс анти-Ха-эффекта НМГ сильно коррелирует с CrCl. ^¹⁵⁴ Это также наблюдалось в большом исследовании пациентов, получавших эноксапарин в терапевтических дозах по коронарным показаниям, в котором сообщалось о сильной линейной зависимости между клиренсом CrCl и эноксапарином ( R = 0,85, P <0,001 ). ^¹⁴¹ Особое беспокойство вызывает возможность накопления анти-Ха активности после нескольких терапевтических доз.Линейная корреляция была показана между уровнями CrCl и анти-Xa ( P <0,0005) после нескольких терапевтических доз эноксапарина со значительно повышенными уровнями анти-Xa у пациентов с CrCl <30 мл / мин. ^¹⁵⁵ Накопление после нескольких профилактических доз, по-видимому, происходит реже, но все же наблюдается. Таким образом, после нескольких профилактических доз эноксапарина клиренс анти-Ха снижался на 39%, а экспозиция препарата (площадь под кривой активности анти-Ха в зависимости от времени) была на 35% выше у пациентов с CrCl <30 мл / мин по сравнению с что у пациентов с CrCl ≥ 30 мл / мин.^¹⁵⁶ Данные о накоплении НМГ, отличных от эноксапарина, ограничены. Хотя количество опубликованных данных ограничено, о биоаккумуляции далтепарина сообщалось у пациентов со значительной почечной недостаточностью, которые получали терапевтические дозы далтепарина. ^¹⁵⁷ Было показано, что при использовании в полных терапевтических дозах клиренс надропарина, но не клиренс тинзапарина, коррелировал с CrCl (R = 0,49, P <0,002), ^¹⁵⁸, даже когда CrCl был всего 20 мл / мин.^¹⁵⁹ Очевидная разница в клиренсе тинзапарина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью может отражать метаболизм, осуществляемый печеночными механизмами, возможно, из-за более высокой молекулярной массы тинзапарина по сравнению с другими НМГ.

Снижение клиренса LMWH было связано с повышенным риском кровотечения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Лим и соавторы ^¹⁶⁰ сравнили риск большого кровотечения и уровни анти-Ха у пациентов, получавших НМГ с тяжелой почечной недостаточностью (CrCl ≤ 30 мл / мин), с таковыми у пациентов без почечной недостаточности (CrCl> 30 мл / мин. ).В 12 исследованиях с участием 4971 пациента, получавшего НМГ, OR для большого кровотечения составил 2,25 (95% ДИ, 1,19–4,27) у пациентов с CrCl ≤ 30 мл / мин по сравнению с таковым у пациентов с CrCl> 30 мл / мин. Эноксапарин в терапевтической дозе был связан с дальнейшим увеличением большого кровотечения у пациентов с CrCl ≤ 30 мл / мин (8,3% против 2,4%; OR 3,88; 95% ДИ 1,78-8,45), но этого не наблюдалось, когда Доза эноксапарина была снижена эмпирически (0,9% против 1,9%; OR 0,58; 95% ДИ 0,09–3,78). Основываясь на этих данных, недиализные пациенты с CrCl ≤ 30 мл / мин, которые лечатся стандартными терапевтическими дозами эноксапарина, имеют повышенный риск большого кровотечения, и эмпирическое снижение дозы, по-видимому, снижает этот риск.В отношении других НМГ нельзя сделать никаких выводов из-за ограниченности данных.

Повышенное кровотечение было также обнаружено в ходе апостериорного анализа данных исследований эффективности и безопасности подкожного эноксапарина при коронарных событиях без зубца Q (ESSENCE) и тромболизисе при инфаркте миокарда (TIMI) 11B, в которых CrCl ≤ 30 мл. / мин был связан с повышенным риском большого кровотечения у пациентов, получавших терапевтические дозы эноксапарина (относительный риск [ОР] = 6,1; 95% ДИ 2,47-14,88; P =.0019). ^¹⁶¹ В другом исследовании у пациентов с ВТЭ или острой коронарной ишемией, получавших терапевтические дозы эноксапарина или тинзапарина, показатель CrCl <20 мл / мин был связан с RR 2,8 (95% ДИ, 1,0-7,8) для кровотечения. ^¹⁶² Наконец, в ретроспективном исследовании пациентов, получавших несколько доз эноксапарина, у пациентов с почечной недостаточностью RR любого кровотечения составлял 2,3 ( P <0,01) и RR большого кровотечения 15.0 ( P <0,001). ^¹⁶³

При тяжелой почечной недостаточности, при которой требуется терапевтическая антикоагуляция, использование НФГ позволяет избежать проблем, связанных с нарушением клиренса препаратов НМГ. Хотя не существует определенного порогового значения CrCl, при котором риск накопления НМГ становится клинически значимым, расчетное значение CrCl около 30 мл / мин является разумным пороговым значением, основанным на доступной литературе. Если НМГ выбран для пациентов с расчетным клиренсом креатинина <30 мл / мин, следует рассмотреть возможность анти-Ха-мониторинга и / или снижения дозы, чтобы гарантировать отсутствие кумуляции.В случае эноксапарина снижение дозы может применяться у пациентов с CrCl <30 мл / мин. Рекомендуемая лечебная доза эноксапарина для пациентов с CrCl <30 мл / мин, у которых есть острые коронарные синдромы или ВТЭ, составляет 50% от обычной дозы (т. Е. 1 мг / кг один раз в сутки). Никаких конкретных рекомендаций для других препаратов НМГ сделано не было.

При применении в профилактических дозах НМГ не увеличивают риск кровотечений, независимо от степени нарушения функции почек.Хотя более высокие уровни анти-Ха были обнаружены у пациентов с почечной недостаточностью, которые получали многократные профилактические дозы эноксапарина один раз в день, средний пиковый уровень анти-Ха составлял всего 0,6 ед. / Мл, минимальное значение было <0,2 ед. / Мл и не увеличивалось. кровотечение не наблюдалось. ^{¹⁵⁶, ¹⁶⁴} В проспективном когортном исследовании тяжелобольных пациентов с широким спектром почечной функции, включая пациентов с острой почечной недостаточностью, которым требовался гемодиализ, биоаккумуляции далтепарина не наблюдалось, несмотря на повторное введение.^¹⁶⁵ В более позднем исследовании далтепарин (5000 международных единиц) вводился подкожно ежедневно пациентам ОИТ, у которых расчетный клиренс креатинина <30 мл / мин. Не было доказательств накопления лекарств и не было повышенного риска кровотечения. ^¹⁶⁶ Для пациентов с CrCl <30 мл / мин, которым требуется фармакологическая профилактика ВТЭ, производитель эноксапарина рекомендует использовать 30 мг один раз в день. В небольшом сравнительном исследовании эноксапарина (40 мг один раз в день) или тинзапарина (4500 единиц один раз в день) биоаккумуляция эноксапарина, но не тинзапарина, наблюдалась в течение 8 дней воздействия.^¹⁶⁷ Для других НМГ рекомендации по дозировке не могут быть даны при почечной недостаточности.

1.2.5 Преодоление антикоагулянтного действия НМГ:

Не существует проверенного метода нейтрализации НМГ. Исследования in vitro и на животных показали, что сульфат протамина нейтрализует анти-IIa активность НМГ, тем самым нормализуя аЧТВ и тромбиновое время. Однако сульфат протамина нейтрализует различную часть анти-Ха активности НМГ.^{¹⁶⁸ — ¹⁷²} Вероятно, неполная нейтрализация анти-Ха активности отражает тот факт, что протамин не связывается с фрагментами НМГ в препаратах НМГ, которые имеют низкую плотность заряда сульфата. ^{¹⁷³, ¹⁷⁴}

Клиническое значение неполной анти-Ха нейтрализации НМГ протамина сульфатом неясно. В небольшой серии случаев протамина сульфат не смог скорректировать клиническое кровотечение, связанное с НМГ, у двух из трех пациентов, ^¹⁶⁹, но нет исследований на людях, которые убедительно демонстрируют или опровергают положительный эффект протамина сульфата на кровотечение, связанное с его применением. НМГ.В одном исследовании на животных сообщалось об уменьшении кровотечения с помощью сульфата протамина на модели микрососудистого кровотечения, несмотря на постоянную анти-Ха активность. ^¹⁷⁵ Другое исследование продемонстрировало неполное ослабление кровотечения, вызванного НМГ. ^¹⁷⁶

В сообщении об одном случае описывается успешное использование рекомбинантного активированного фактора VII для контроля кровотечения у послеоперационного пациента с почечной недостаточностью, получавшего НМГ. ^¹⁷⁷ В исследованиях на животных было показано, что синтетические варианты протамина очень эффективны в нейтрализации антикоагулянтных эффектов НМГ (включая активность против Ха) и, по-видимому, менее токсичны, чем сульфат протамина.^{¹⁰⁹, ¹⁷⁸ — ¹⁸⁰} Аденозинтрифосфат полностью обратил вызванное НМГ кровотечение, связанное с НМГ, на модели крыс, ^¹⁸¹, как и PMX 60056, антагонист гепарина, полученный из салициламида. ^¹⁸² Эксперименты in vitro показывают, что вариант антитромбина (AT-N135Q-Pro394) может нейтрализовать антикоагулянтные эффекты производных гепарина, включая НМГ и фондапаринукс. Эти агенты не одобрены для клинического использования.

Следующий подход рекомендуется в клинических ситуациях, когда необходимо нейтрализовать антикоагулянтный эффект НМГ. Если НМГ вводили в течение 8 часов, сульфат протамина следует вводить в дозе от 1 мг на 100 единиц анти-Ха НМГ до максимальной разовой дозы 50 мг (1 мг эноксапарина соответствует примерно 100 единицам анти-Ха). Если кровотечение продолжается, следует ввести вторую дозу 0,5 мг сульфата протамина на 100 единиц анти-Ха. Меньшие дозы протамина сульфата могут быть назначены, если время после введения НМГ превышает 8 часов.

1.2.6 Негеморрагические осложнения:

Частота ГИТ в три раза ниже у НМГ, чем у гепарина. ^¹²⁴ Это отражает тот факт, что взаимодействие гепарина с PF4 зависит от длины цепи. Хотя связывание с PF4 снижено, LMWH могут образовывать комплексы с PF4, которые способны связывать HIT-антитела. Следовательно, у пациентов с HIT-антителами наблюдается перекрестная реактивность с LMWH (Linkins et al). ^³²

Риск остеопороза ниже при приеме НМГ, чем при приеме гепарина.Вероятно, это отражает более низкое сродство НМГ к остеокластам и остеобластам. Monreal и соавт. ^¹⁸³ сравнили эффекты гепарина и НМГ на потерю костной массы у крыс и продемонстрировали, что, хотя оба они вызывают потерю костной массы, остеопенический эффект был больше у гепарина, чем у НМГ. В отличие от этого, используя различные измерения потери костной массы, Mätzsch и соавторы ^¹⁸⁴ сообщили, что при аналогичной активности против фактора Ха влияние НМГ и НФГ на экспериментальную потерю костной массы было сходным.Шонесси и его коллеги сообщили, что гепарин и НМГ вызывали дозозависимое уменьшение объема губчатой кости у крыс. Однако эффекты были сильнее при использовании НФГ, чем от НМГ. ^¹⁸⁵ Эти исследователи также показали, что, хотя оба антикоагулянта ингибировали образование костных узелков и увеличивали щелочную фосфатазу дозозависимым образом, UFH имел в шесть раз больший эффект, чем LMWH. ^³⁰ Другие исследователи также сообщили, что НМГ вызывают значительное ингибирование роста остеобластов ^¹⁸⁶ и вызывают остеопенические изменения у крыс.^¹⁸⁷

В трех небольших проспективных клинических исследованиях сообщалось о влиянии профилактических доз НМГ на плотность костей. Первое было когортным исследованием, в котором у 16 женщин, получавших эноксапарин (40 мг в день) во время беременности, были проведены серийные измерения плотности костей проксимального отдела бедренной кости. Исходные измерения проводились в течение 2 недель после начала терапии, а затем через 6-8 недель и 6 месяцев после родов. Пациенты получали эноксапарин в среднем в течение 25 недель (от 19 до 32 недель).По сравнению с исходными значениями, не было значительного изменения средней плотности костной ткани через 6 недель после родов, и ни у одного пациента не наблюдалось снижения костной массы более чем на 10%. Через 6 месяцев после родов произошло значительное снижение средней плотности костной ткани ( P = 0,02), и у двух из 14 обследованных пациентов (14%) было снижение> 10%. ^¹⁸⁸

Второе исследование представляло собой открытое рандомизированное исследование, в которое вошли 44 беременных с ВТЭ. Пациентам назначали профилактические дозы НМГ (далтепарин; n = 21) один раз в день подкожно или НФГ (n = 23) два раза в день подкожно во время беременности и в послеродовой период.Двойная рентгеновская абсорбциометрия пояснично-крестцового отдела позвоночника выполнялась на 1, 6, 16 и 52 неделях. Для сравнения была включена здоровая необработанная контрольная группа. Средняя плотность костей поясничного отдела позвоночника была значительно ниже в группе НФГ, чем в группе дальтепарина или контрольной группе. Измерения плотности костной ткани не различались между группами, получавшими далтепарин, и контрольной группой. ^¹⁸⁹

В третьем клиническом испытании сравнивали эффекты длительного лечения НМГ (эноксапарин) и аценокумаролом на минеральную плотность костей у 86 пациентов с ВТЭ.Продолжительность лечения составила от 3 до 24 месяцев. Через 1 и 2 года наблюдения среднее снижение плотности костной ткани бедренной кости составило 1,8% и 2,6% у пациентов, получавших аценокумарол, и 3,1% и 4,8% у пациентов, получавших эноксапарин, соответственно. Эти различия не были статистически значимыми. ^¹⁹⁰ Недавний обзор подтверждает, что сила связи между НМГ и остеопорозом остается неясной. ^¹⁹¹

Таким образом, препараты как НФГ, так и НМГ могут вызывать остеопению.Риск ниже при использовании НМГ.

1.3 Фондапаринукс

1.3.1 Открытие природного пентасахарида с высоким сродством:

Основываясь на открытии Линдала и его сотрудников, которые выделили фрагменты гепарина с высоким сродством к AT, Чой и его коллеги ^¹⁹² и Thunberg et al. al ^¹⁹³ продемонстрировали, что минимальный фрагмент гепарина, необходимый для высокоаффинного связывания с AT, состоит из пентасахарида. Затем Choay и соавт. ^{¹²⁵, ¹⁹⁴} выделили этот высокоаффинный пентасахарид и продемонстрировали, что он образует эквимолярный комплекс с АТ и усиливает АТ-опосредованное ингибирование фактора Ха.В 1987 г. Atha и соавторы ^¹⁹⁵ сообщили, что как 3- O — так и 6- O -сульфатированные остатки глюкозамина в пентасахаридной последовательности имеют решающее значение для его активности. Эти наблюдения проложили путь к развитию фондапаринукса.

1.3.2 Фармакология:

Был получен синтетический аналог АТ-связывающего пентасахарида, обнаруженного в гепарине и НМГ, и его структура была модифицирована таким образом, чтобы увеличить его сродство к АТ, тем самым увеличивая его удельную активность и период полужизни.Полученный синтетический пентасахарид фондапаринукс имеет молекулярную массу 1728. Его специфическая анти-Ха активность выше, чем у НМГ (около 700 единиц / мг и 100 единиц / мг, соответственно), а его период полувыведения после подкожной инъекции больше, чем у НМГ (17 часов и около 4 часов соответственно). ). Использование НМГ в качестве эталонного препарата для определения измеренной анти-Ха-активности фондапаринукса проблематично. ^{¹⁹⁶, ¹⁹⁷} В результате уровни фондапаринукса следует определять только с помощью анализов, в которых используются известные концентрации фондапаринукса для построения их стандартной кривой.

Фондапаринукс связывается с AT и вызывает конформационные изменения в реактивном сайте AT, что усиливает его реактивность с фактором Xa. ^¹⁹⁸ AT затем образует ковалентный комплекс с фактором Xa. Фондапаринукс высвобождается из AT и может активировать дополнительные молекулы AT. Поскольку фондапаринукс слишком короткий для соединения AT с тромбином, он не увеличивает скорость ингибирования тромбина под действием AT.

Фармакокинетические свойства и метаболизм фондапаринукса были изучены на здоровых добровольцах.^{¹⁹⁹, ²⁰⁰} После подкожной инъекции фондапаринукс быстро и полностью абсорбируется. Устойчивое состояние достигается после приема третьей или четвертой дозы один раз в сутки, и фондапаринукс выводится с мочой в неизмененном виде. Конечный период полувыведения составляет 17 часов у молодых людей и 21 час у пожилых добровольцев. Фондапаринукс вызывает предсказуемый антикоагулянтный ответ и демонстрирует линейную фармакокинетику при подкожном введении в дозах от 2 до 8 мг или внутривенных дозах от 2 до 20 мг.^²⁰⁰ Существует минимальное неспецифическое связывание фондапаринукса с белками плазмы, отличными от AT, и большая часть соединения связывается с AT. ^²⁰¹

На основании почти полной биодоступности после подкожной инъекции, отсутствия вариабельности антикоагулянтного ответа и длительного периода полувыведения фондапаринукс можно вводить подкожно один раз в день в фиксированных дозах без мониторинга коагуляции. Фондапаринукс почти полностью зависит от почечного клиренса; Таким образом, он противопоказан пациентам с почечной недостаточностью (CrCl <30 мл / мин).

1.3.3 Дозирование и мониторинг:

Фондапаринукс назначают в фиксированной дозе 2,5 мг в день для тромбопрофилактики и лечения острых коронарных синдромов. Для лечения ТГВ или тромбоэмболии легочной артерии препарат назначают в дозе 7,5 мг пациентам с массой тела от 50 до 100 кг; доза снижается до 5 мг для пациентов с массой тела <50 кг и увеличивается до 10 мг для пациентов с массой тела> 100 кг.

Фондапаринукс не отслеживался в клинических исследованиях.Поэтому рутинный мониторинг коагуляции не рекомендуется. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (например, CrCl 30–50 мл / мин), которым требуется тромбопрофилактика, дозу фондапаринукса следует снизить на 50% или вместо фондапаринукса следует использовать низкие дозы гепарина.

Хотя мониторинг коагуляции не рекомендуется на регулярной основе, могут быть обстоятельства, при которых полезно определить антикоагулянтную активность фондапаринукса. Это можно измерить с помощью тестов на анти-Ха фондапаринукс.Терапевтический диапазон анти-Ха для фондапаринукса не установлен. Однако при введении в суточной дозе 2,5 мг максимальная стационарная концентрация в плазме в среднем составляет от 0,39 до 0,50 мг / л и достигается примерно через 3 часа после приема. Для пациентов, получающих терапевтические дозы фондапаринукса (например, 7,5 мг в день для человека со средней массой тела), можно ожидать, что средняя пиковая стационарная концентрация в плазме будет составлять от 1,20 до 1,26 мг / л через 3 часа после введения дозы.

Фондапаринукс не связывается с сульфатом протамина, антидотом гепарина.Если при приеме фондапаринукса возникает неконтролируемое кровотечение, может оказаться эффективным рекомбинантный фактор VIIa. ^²⁰²

1.3.4 Негеморрагические побочные эффекты:

Фондапаринукс имеет низкое сродство к PF4 и не реагирует перекрестно с HIT-антителами. ^²⁰³ Хотя были отдельные сообщения о случаях ГИТ, связанных с использованием фондапаринукса ^{²⁰⁴, ²⁰⁵} и сообщения об антителах к ГИТ без тромбоцитопении у пациентов, получавших профилактику фондапаринуксом, ^²⁰⁶ многочисленные случаи отчеты и серии случаев предполагают, что это средство можно использовать для лечения пациентов с HIT.^²⁰⁷ Этот вопрос дополнительно обсуждается в статье о HIT, опубликованной Linkins et al. ^³² в этом дополнении, и резюмирован Blackmer et al. ^²⁰⁸

Гепарин и НМГ могут вызывать кожные реакции крапивницы. В редких случаях в местах инъекции может возникнуть некроз кожи. В этих случаях следует подозревать ГИТ. В сообщении об одном случае фондапаринукс успешно применялся у пациента, у которого развились кожные реакции на три различных препарата НМГ.^²⁰⁹

На сегодняшний день исследования влияния фондапаринукса на метаболизм костей ограничены экспериментами in vitro с использованием культивированных остеобластов. В одном исследовании фондапаринукс сравнивали с гепарином, далтепарином или эноксапарином. Остеобласты, подвергшиеся воздействию фондапаринукса, показали значительно более высокую митохондриальную активность и синтез белка, чем необработанные остеобласты. Напротив, терапевтически релевантные концентрации гепарина, далтепарина или эноксапарина снижали содержание матричного коллагена 2 типа и кальцификацию; фондапаринукс не влиял на эти показатели остеобластической активности.^²¹⁰ Во втором исследовании сравнивали эффекты фондапаринукса и далтепарина на человеческие остеобласты в культуре. Далтепарин подавлял пролиферацию остеобластов, синтез белка и снижал уровни остеокальцина и щелочной фосфатазы. В отличие от этого фондапаринукс не оказал никакого действия. ^²¹¹

Из-за недостаточности данных по безопасности фондапаринукс широко не используется при беременности. Хотя одно фармакологическое исследование показало отсутствие плацентарного переноса пентасахарида, ^²¹² низкие уровни анти-Ха активности были обнаружены в пуповинной крови у новорожденных матерей, получавших фондапаринукс.^²¹³

Ингибиторы фактора Ха | Советчик по тромбозу

В этом разделе рассматривается роль фактора Ха в коагуляции и обсуждается использование прямых и непрямых ингибиторов фактора Ха в качестве антикоагулянтов

Роль фактора Ха в коагуляции

Коагуляция начинается, когда небольшое количество тромбина вырабатывается в ответ на повреждение сосудов и активируются тромбоциты1,2

Фактор Ха играет центральную роль в распространении коагуляции1,2
В сочетании с кофакторы, связанные с активированными тромбоцитами, фактор Ха усиливает коагуляцию, превращая протромбин в тромбин1,2

Фактор Ха играет центральную роль в распространении коагуляции1,2

Активированный фактор X, связанный как часть протромбиназного комплекса на поверхности активированных тромбоцитов, превращает большие количества протромбина в тромбин, стимулируя так называемый «взрыв тромбина»

PL, фосфолипид

	Ривароксабан	Апиксабан	Эдоксабан
Профилактика ВТЭ у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава	✓	✓	✓ (только Япония)
Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА	✓ ^а	✓ ^а	✓
Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с NVAF с ≥1 фактором риска	✓	✓	✓
Вторичная профилактика ACS	✓ ^б	х	х
Профилактика атеротромботических событий у взрослых пациентов с ИБС или симптоматической ЗПА с высоким риском ишемических событий ^c	✓	х	х

Утвержденные показания в Европе (если не указано иное) прямых ингибиторов фактора Ха у взрослых 7-10

^a Можно использовать без предварительной обработки парентеральным антикоагулянтом; ^b У пациентов с повышенными кардиологическими биомаркерами и без предшествующего инсульта или ТИА, при одновременном применении с ASA или ASA плюс клопидогрель или тиклопидин; ^c совместно с ASA

Воспалительное действие коагулянтных и фибринолитических протеаз при заболевании

Помимо своей роли в гемостазе, коагулянтные и фибринолитические протеазы являются важными медиаторами воспаления при таких заболеваниях, как астма, атеросклероз, ревматоидный артрит и рак.Циркулирующие в крови зимогены этих протеаз попадают в поврежденную ткань в результате утечки или разрыва сосудов, чтобы активироваться и способствовать внесосудистому свертыванию или фибринолизу. Коагулянты, фактор Xa (FXa), фактор VIIa (FVIIa), тканевой фактор и тромбин также вызывают клеточно-опосредованное действие на структурные клетки (например, фибробласты и гладкомышечные клетки) или воспалительные клетки (например, макрофаги) через протеолитические активация рецепторов, активируемых протеазой (PAR). Плазмин, главный ферментный медиатор фибринолиза, также образует толл-подобный рецептор-4 (TLR-4), активирующий продукты деградации фибрина (FDP), и может высвобождать факторы роста, связанные с латентным матриксом, такие как трансформирующий фактор роста- β (TGF- β ).Кроме того, протеазы, которые превращают плазминоген в плазмин (например, активатор плазминогена урокиназы), вызывают независимые от плазмин провоспалительные действия, включая активацию корецепторов. Селективное нацеливание на рецептор-опосредованное действие гемостатических протеаз представляет собой стратегию, которая может использоваться для лечения воспалительного заболевания без кровотечений, связанных с традиционными методами лечения антикоагулянтами. В этом обзоре будут рассмотрены механизмы, с помощью которых протеазы коагулянтной и фибринолитической систем способствуют внесосудистому воспалению при заболевании.

1. Введение

В рамках гемостаза пути коагуляции и фибринолиза регулируют восстановление сосудов путем образования и разложения фибрина соответственно [1]. При заболевании повышенная проницаемость сосудов позволяет циркулирующим в крови гемостатическим факторам, таким как фактор X (FX) и плазминоген, проникать в поврежденную ткань, чтобы стать активированными и участвовать в коагуляции или фибринолизе. Отложение фибрина в поврежденных тканях является распространенным патологическим признаком и свидетельством внесосудистого свертывания крови при воспалительных заболеваниях, включая многие респираторные и сосудистые заболевания [2–5], ревматоидный артрит [6] и рак [7].Помимо роли в гомеостазе фибрина, некоторые из коагулянтов и фибринолитических протеаз оказывают сильное провоспалительное и проремоделирующее действие при заболевании. Эти действия могут быть независимыми от образования фибрина, например активация протеазно-активированного рецептора-1 (PAR-1) на внесосудистых клетках коагулянтами, тромбином [8] и FXa [9], а также фибринолитическим медиатором, плазмином [10]. ] (Рисунок 1). Протеазы, которые превращают плазминоген в плазмин, урокиназу и активаторы плазминогена тканевого типа (uPA и tPA, соответственно.), также напрямую передают сигнал через рецепторы, такие как uPAR [11] и LDL-рецептор-родственный белок 1 (LRP-1) [12], включая рекрутирование интегрина, чтобы опосредовать проремоделирующую активность (Рисунок 1). Другие внесосудистые действия коагулянтов и фибринолитических протеаз менее прямые, такие как действия плазмина, которые включают образование продуктов деградации фибрина (FDP) [13] или активацию матриксных металлопротеиназ (MMP) и последующее высвобождение связанных с матриксом факторов роста ( трансактивация) [14] (рис. 1).

Внесосудистое накопление фибрина, образованное каскадом коагуляции, происходит при ряде заболеваний [2–7]. При повреждении и воспалении тканей плазма, содержащая FVII и FX, просачивается во внесосудистое пространство [15–18]. FVII в сочетании с поверхностно-связанным тканевым фактором (TF), который образуется мезенхимальными, эпителиальными и воспалительными клетками, трансформирует FX в сериновую протеазу FXa. Последний в сочетании с фактором V (FV) активирует тромбин, который, в свою очередь, превращает фибриноген в фибрин.Обильный внесосудистый фибрин является специфическим признаком повреждения и заболевания легких, включая острое повреждение легких (ALI) [2], астму [3] и идиопатический легочный фиброз (IPF) [4]. Повышенные уровни факторов или активности коагулянта также обнаруживаются в индуцированной мокроте и жидкости бронхиального лаважа у пациентов с респираторными заболеваниями [19, 20], особенно после обострения, вызванного риновирусной инфекцией [21]. Более того, эндогенный FX экспрессируется в легочной ткани пациентов с IPF, локализован в альвеолярных эпителиальных клетках, макрофагах и миофибробластах в фиброзных очагах [22].При ревматоидном артрите фибрин накапливается в воспаленной гиперпластической синовиальной ткани и жидкости суставов, пораженных артритом [6]. Отложения нерастворимого фибрина на синовиальных оболочках и паннусе связаны с прогрессированием артрита [23]. При сосудистых заболеваниях фибрин присутствует в нормальной интиме артерий и в атеросклеротических поражениях, особенно на ранних пролиферативных желатиновых поражениях [5]. При раке фибрин выявляется в окружающих клетках карциномы, особенно на границе с окружающими стромальными клетками и кровеносными сосудами [7].При заболевании отложение фибрина во внеклеточном матриксе служит каркасом для поддержки пролиферации, миграции и роста мезенхимальных (т.е. гладких мышц и фибробластов) или опухолевых клеток. При респираторных заболеваниях чрезмерное накопление фибрина в воздушном пространстве губительно, поскольку он инактивирует сурфактант [24, 25]. При ревматоидном артрите фибрин становится аутоантигенным в результате посттрансляционной модификации, цитруллинирования, что, возможно, способствует воспалению через путь TLR-4 [26].

Фибринолиз — аналог коагуляции. Ключевым медиатором фибринолиза является плазмин, который образуется в результате протеолитической активации плазминогена либо tPA, либо uPA [27, 28]. На самом деле функция плазмина различается в зависимости от того, где он образуется и каким активатором [29]. Фибринолиз per se связан с tPA, который, в отличие от uPA, проявляет протеолитическую активность, усиленную фибрином [25]. В интерстициальной ткани uPA является преобладающим средством активации плазминогена, способствуя перицеллюлярному протеолизу и активации клеток [30].Хотя плазмин играет важную роль в фазе разрешения процессов заживления ран в поврежденной ткани за счет разложения фибрина [31] или активации структурных и воспалительных клеток [14, 32–34], чрезмерное образование плазмина потенциально вредно. Считается, что при сосудистых заболеваниях и травмах внесосудистая активация плазминогена вносит вклад в ремоделирование ткани в сосудистой стенке, стимулируя пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток сосудов при образовании неоинтимы [35, 36].При ревматоидном артрите синовиальные уровни D-димера фибрина, показателя фибринолиза, коррелируют с тяжестью заболевания и ответом на терапию [37, 38]. Острое tPA-опосредованное образование плазмина является критическим компонентом внесосудистого протеолитического повреждения незрелого мозга, вызванного гипоксией-ишемией [39]. При повреждении и заболевании легких, в то время как подавленный tPA-опосредованный фибринолиз способствует накоплению фибрина в воздушном пространстве [40], повышенная активность uPA в интерстиции поврежденной ткани легкого способствует временному и локализованному увеличению продукции плазмина [41-43].Протеолитическая активность плазмина за счет образования FDP, активирующих TLR-4, или за счет активации MMP и / или PAR-1, способствует воспалению и ремоделированию при заболевании.

4. Регуляция коагуляции и фибринолиза

Коагуляция и фибринолиз при физиологическом заживлении ран — это строго регулируемые и интегрированные процессы. Важный негативный регулятор свертывания крови, тромбомодулин, связывает тромбин, препятствуя его расщеплению фибриноген или активации PAR-1.Комплексы тромбомодулин-тромбин также активируют антикоагулянт, протеин C. Наследственный дефицит протеина C является установленным фактором риска венозного тромбоза [44], поскольку активированный протеин C (APC) расщепляет и инактивирует коагулянты, FVa и фактор VIIIa (FVIIIa). Плазминоген и корецепторы активатора плазминогена, которые ускоряют и локализуют образование плазмина на поверхности клетки, такие как uPAR и гетеротетрамер аннексина А2 (AIIt) [28], являются важными регуляторами фибринолиза. Фибринолиз негативно регулируется серпином, ингибитором активатора плазминогена 1 (PAI-1), который ковалентно связывается с активаторами плазминогена и инактивирует их.Уровни PAI-1 выше при многих респираторных заболеваниях [45–48]. Прямое воздействие PAI-1 на клетки, независимо от образования плазмина, также может вносить вклад в патологию заболевания [49]. Другой серпин, α 2-антиплазмин, инактивирует плазмин, связывая его растворимую, но не связанную с фибрином форму [50]. Гиперфибринолитическое кровотечение возникает при ряде заболеваний, включая хроническое заболевание печени, как следствие снижения выработки или потери α 2-антиплазмина [51].

Между свертыванием и фибринолизом существует ряд точек взаимодействия.Связанный с тромбомодулином тромбин активирует активированный тромбином ингибитор фибринолиза (TAFI). Эта карбоксипептидаза удаляет С-концевые остатки лизина и аргинина на фибрине, уменьшая связывание плазминогена, следовательно, активацию и последующее разрушение фибрина. Повышенные уровни активированного TAFI связаны с рядом болезненных состояний, включая сердечно-сосудистые [52] и воспалительные заболевания кишечника [53]. TAFI может также расщеплять и инактивировать uPA, тогда как плазмин может расщеплять и инактивировать ряд коагулянтов, включая FVa, FVIIIa и FXa.Протеолиз FXa плазмином выявляет скрытый сайт связывания для tPA в продукте расщепления (обозначенный как β FXa) [54]. Поскольку связывание β FXa с tPA ускоряет фибринолиз [55], FXa-протеолиз является ключевым переключателем от коагуляции к фибринолизу.

5. Активация PAR

PAR (PAR-1, -2, -3 и -4) представляют собой семейство рецепторов, связанных с G-белком, активируемых протеолизом N-конца для выявления привязанного лиганда. PAR-1 является прототипным рецептором тромбина (и FXa) (рис. 2), хотя PAR-3 и -4 также могут активироваться тромбином.PAR-2 активируется комплексами либо TF: FVIIa, либо TF: FVIIa: FXa [9, 56] (рис. 2). PAR экспрессируются в воспалительных клетках, включая макрофаги, тучные клетки и эозинофилы [57–60], и внесосудистых структурных клетках, включая клетки эпителия, гладких мышц и фибробластов [61]. Уровни PAR повышаются в структурных клетках при фиброзном заболевании легких [62], а нацеливание на PAR-1 снижает легочное воспаление и фиброз на мышиных моделях повреждения и заболевания легких [22, 59, 63]. Кроме того, активация PAR-1 вызывает повышенную экспрессию цитокинов и коллагена [22, 64, 65] и пролиферацию [66] мезенхимальных клеток легких.Повышенная регуляция как PAR-1, так и PAR-2 в гладкомышечных клетках сосудов после повреждения и активации гемостатическими протеазами, как полагают, вносит вклад в патогенез атеросклероза [67]. PAR-1, наряду с PAR-4, также, по-видимому, играет важную роль в развитии рака, опосредуя вызванную тромбином миграцию опухолевых клеток [68]. При ревматоидном артрите экспрессия PAR-1 и PAR-2 повышена в синовиальных фибробластах, хотя кажется, что PAR-2 является основным медиатором роста синовиальных фибробластов, инвазии и продукции цитокинов [69].

6. Корецепторы и димеризация PAR

Сигнализация PAR модулируется корецепторами и адаптерами. Примером является зависимость PAR-1-опосредованных цитопротекторных эффектов антикоагулянта, APC для эндотелиального рецептора PC (EPCR) или интегрина C11b [70, 71]. Хотя плазмин имеет в ~ 10 раз меньшее сродство к PAR-1, чем тромбин [8], корецепторы интегрина усиливают вызванную плазмином активацию PAR-1 [10]. Связывание с α ₉ β ₁ интегрин локализует плазмин на поверхности клетки и защищает его от α 2-антиплазмина ингибирования, увеличивая активацию PAR-1, а также активируя пути ниже α ₉ β ₁ интегрин через интегрин-связанную киназу (ILK) [10] (рис. 2).Аннексин А2, медиатор стимулированного плазмином продуцирования цитокинов в макрофагах и гладкомышечных клетках [14, 33, 72], также связывает и защищает плазмин от ингибирования α 2-антиплазмина [73]. Аннексин А2 может способствовать локализации плазмина на поверхности клетки и последующей коактивации PAR-1 и интегрина [74]. Аннексин А2 также связывает FXa, усиливая FXa-опосредованную активацию PAR-1 [9] (рис. 2).

7. Димеризация PAR

Взаимодействия PAR-PAR, такие как трансактивация PAR-2 с помощью PAR-1, также модулируют клеточные ответы, вызываемые коагулянтными и фибринолитическими протеазами [75].Активация PAR-1 в опухолевых клетках стимулирует либо быстрое высвобождение uPA, либо повышенную экспрессию ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), в зависимости от того, димеризуется ли PAR-1 до PAR-2 [76]. Совместная передача сигналов PAR-1 и PAR-4 вносит вклад в опосредованную тромбином миграцию раковых клеток [68]. Рисунок 2 суммирует различные конфигурации PAR и корецепторов, опосредующих действия коагулянтов и плазмина.

8. Трансактивация рецептора фактора роста

Плазмин катализирует протеолитическую активацию ММП, которая не только может активировать PAR-1, но и высвобождает латентные формы факторов роста, такие как эпидермальный фактор роста (EGF) и TGF- β [77, 78].Плазмин участвует в активации ряда MMP, включая MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9, MMP-13 и MMP-14 [79]. Активация плазминогена гладкомышечными клетками и фибробластами связана с активацией ММП [80], а нацеливание на рецептор EGF (EGFR) или ММП ослабляет пролиферацию, стимулированную плазмином (огеном) [14]. Влияние плазмина (огена) на передачу сигналов EGFR обеспечивается за счет связывания гепарина EGF, лиганда EGFR, который высвобождается из протеогликана гепарансульфата на поверхности клетки посредством протеолиза, опосредованного MMP.Подобно трансактивации EGFR, стимулированная плазмином мобилизация связанного с матриксом TGF- β способствует синтезу коллагена в гладкомышечных клетках способом, включающим передачу сигналов рецептора TGF- β [77]. Кроме того, активируемые плазмином ММР-1 и ММР-13 также расщепляют N-концевой экзодомен PAR-1, но в сайтах, альтернативных сайтам тромбина и FXa, вызывая различные клеточные ответы, которые, как считается, имеют значение при раке и ревматоидном артрите. патология [81].

9. Плазмин-независимые действия uPA

Повышенные уровни uPA возникают при многих патологиях, включая хронические респираторные и сосудистые заболевания [45, 46, 48, 82, 83], ревматоидный артрит [84] и рак [85] . Помимо своей роли в образовании плазмина, uPA также вызывает клеточные ответы посредством связывания своего рецептора uPAR, в котором отсутствует трансмембранный или внутриклеточный домен. Аминоконцевой фрагмент uPA взаимодействует с uPAR для активации корецепторов, включая рецептор формилпептида 2 (FPR2) [86], EGFR [87] и интегрины [11], чтобы регулировать миграцию, хемотаксис и продукцию цитокинов.Интегрин-связывающие белки внеклеточного матрикса (ЕСМ), такие как фибулин 5 и витронектин, модулируют передачу сигналов uPA-uPAR [88]. Независимым от uPAR образом, крингл-домен uPA взаимодействует с α _v β ₁ -интегрином, чтобы вызвать внутриклеточную передачу сигналов и миграцию клеток [89].

10. Фрагменты фибрина (огена) в воспалении

Системы свертывания и активации плазминогена также вносят свой вклад в воспаление, выполняя соответствующие роли в образовании и последующем разрушении фибрина.Расщепление фибриногена тромбином высвобождает фибринопептиды A и B, которые являются мощными хемоаттрактантами для нейтрофилов, моноцитов и макрофагов [90, 91]. Фибрин и FDP активируют воспалительные и / или структурные клетки посредством связывания интегринов TLR-4 [13] или CD11b / CD18 [92] и регулируют миграцию гладкомышечных клеток посредством связывания α ₅ β ₃ интегрина [93] . D-димеры фибрина, биомаркеры гиперфибринолитических нарушений, таких как диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), стимулируют повышенную продукцию цитокинов в моноцитах периферической крови и клеточных линиях лейкемии [94, 95].Фрагмент E фибрина индуцирует экспрессию и миграцию цитокинов лейкоцитов за счет связывания эндотелиального кадгерина сосудов и миграции моноцитов и нейтрофилов за счет связывания CD11c [96]. Небольшой FDP, B β 15–42, является мощным хемоаттрактантом для нейтрофилов и фибробластов и индуцирует экспрессию цитокинов в клетках плоскоклеточной карциномы ротовой полости человека [97]. Однако B β 15–42 также обладает противовоспалительным и иммунодепрессивным действием, которые считаются защитными при ишемическом реперфузионном повреждении и геморрагическом шоке [98, 99].FXa также может быть эндогенным активатором врожденной иммунной системы, поскольку FXa необходим для аденовирусной активации передачи сигналов TLR-4 / MyD88 в клетках-хозяевах [100]. Активация TLR-4 с помощью FXa может включать его партнера по связыванию, аннексин А2 [9]. Аннексин А2 активирует TLR-4, чтобы регулировать пролиферацию гладкомышечных клеток и продукцию цитокинов макрофагами [14, 101], и является «адаптером» для TLR-4 в мультипротеиновом сигнальном каркасе на эндотелиальных клетках при антифосфолипидном синдроме [102]. Интересно, что плазмин также играет роль во врожденной иммунной системе, вызывая диссоциацию аннексина A2 из внеклеточного гетеротетрамерного комплекса, который он образует с S100A10, позволяя мономерному аннексину A2 активировать TLR-4 [103].

11. Воспалительные действия протеаз коагулянта нечувствительны к глюкокортикоидам

Синтетические глюкокортикоиды (ГК) являются наиболее эффективной противовоспалительной терапией при заболеваниях, включая ревматические заболевания, аллергию, астму и сепсис. Однако резистентность к GC ограничивает терапевтический ответ GC при некоторых хронических воспалительных заболеваниях, включая тяжелую астму, IPF и рак [104]. Устойчивость к GC объясняется изменениями клеточного микросреда, то есть изменениями в ECM, как следствие хронического воспаления [105].Тромбин — нечувствительный к GC медиатор воспаления и ремоделирования, основанный на его реакции, требующей в 100 раз больших концентраций дексаметазона, чем у IL-1 α и других цитокинов [106]. Интегрины могут сделать PAR-опосредованное действие протеаз коагулянта нечувствительным к GC. -integrin опосредует пониженную чувствительность GC в гладкомышечных клетках [107], а -integrin ответственен за нарушение заживления кожных ран, вызванное GC [108]. Интересно, что интегрин, связывающий аннексин А2, играет роль в устойчивости к GC при лейкемии [109].

12. Избирательное воздействие на протеазы свертывания крови в качестве терапии

Нацеливание на активность или передачу сигналов протеаз свертывания крови является потенциальным лечением воспалительного заболевания. Однако антикоагулянтная терапия, включая селективные низкомолекулярные ингибиторы FXa, используемые для лечения тромботических заболеваний (например, Apixaban ), обычно связаны с потенциально смертельным риском кровотечения [110]. Кроме того, перорально вводимые ингибиторы PAR-1, такие как Vorapaxar , хотя и не влияют на образование фибрина, подавляют агрегацию тромбоцитов, стимулированную тромбином, тем самым нарушая гемостаз. Ворапаксар используется для профилактики вторичных тромботических сердечно-сосудистых событий у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда [111], несмотря на то, что он был исключен из испытаний фазы III для лечения острого коронарного синдрома из-за кровотечений [112]. Улучшенные ингибиторы, которые избирательно воздействуют на внесосудистые клеточно-опосредованные действия протеаз коагулянта, не нарушая гемостаза, вероятно, будут иметь более широкие терапевтические окна для лечения воспаления. При разработке таких ингибиторов можно использовать корецепторы и адаптеры, которые дифференцируют ответы PAR в тромбоцитах и эндотелиальных клетках по сравнению с воспалительными и внесосудистыми структурными клетками.

13. Терапевтический потенциал нацеливания на фибринолитические протеазы

Селективное нацеливание на образование интерстициального плазмина — еще одна потенциальная стратегия лечения хронического воспалительного заболевания. Высокоселективные низкомолекулярные ингибиторы uPA, такие как WX-UK1 , были оценены в доклинических и клинических исследованиях для оценки того, является ли uPA потенциальной мишенью для лечения рака [113–115]. В программах клинических испытаний пероральное введение ингибиторов uPA было признано хорошо переносимым и дало многообещающие результаты, которые значительно увеличивают их трансляционный потенциал в качестве противовоспалительных средств лечения.Функциональные блокирующие антитела к uPA и / или uPAR также оценивались в доклинических исследованиях рака, фибринолиза печени и ALI [116–118], что дает доказательства возможности нацеливания на uPA с использованием стратегий на основе антител. Аннексин А2, регулятор образования и передачи сигналов плазмина, участвует в развитии рака, его уровни повышены в различных опухолях [119, 120]. Системное введение антитела к аннексину А2 подавляет рост опухоли и метастазирование в мышиной модели рака in vivo без обнаруживаемой токсичности [121, 122].

14. Заключение

Коагулянт и фибринолитические протеазы вызывают провоспалительное и ремоделирующее действие при заболевании. Коагулянты, активаторы плазминогена, плазмин и активируемые плазмином ММП вызывают клеточно-опосредованные ответы через рецепторы (например, PAR и uPAR) и корецепторы (например, интегрины и FPR2). Плазмин также косвенно способствует воспалительным процессам, образуя FDP или трансактивируя рецепторы фактора роста. Нацеливание на воспалительное действие коагулянтов и / или фибринолитических протеаз без нарушения гемостаза является стратегией, которая может быть полезной при лечении воспалительного заболевания.

Аббревиатуры

1692

Трансформирующий фактор роста β β β β

ALI:	Острое повреждение легких
EGF:	Эпидермальный фактор роста
ECM:	Внеклеточный матрикс
FV:	Фактор VII90 :	Фактор VII
FX:	Фактор X
FXa:	Фактор X активирован
FDPs:	Продукты распада фибрина
FPR2:	Формил-2-пептид
ГКС:	Глюкокортикоиды
IPF:	Идиопатический фиброз легких
LRP-1:	белок, связанный с рецептором ЛПНП 1
	ММР		ММР-матрикс PAR:	Рецептор, активируемый протеазой
TF:	Тканевый фактор
tPA:	Тканевый активатор плазминогена
TLR-4:	Толл-подобный рецептор-4
TGF- β :
uPA:	Активатор плазминогена урокиназы
uPAR:	uPA рецептор.

Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

Возможности роста рынка флокулянтов и коагулянтов в связи с технологическими достижениями, географией и обзором доходов, 2019-2028 гг.

Пуна, Махараштра, 20 ноября 2019 г. (проводной выпуск) Prudour Pvt. Ltd. Global Flocculants and Coagulants Market Analysis, Forecast Outlook (2019-2028) предлагает обширные исследования и подробный анализ текущего рынка, а также прогнозы на будущее.

Глобальный рынок флокулянтов и коагулянтов тщательно исследуется и анализируется в отчете, чтобы помочь участникам рынка улучшить свое бизнес-планирование и обеспечить долгосрочный успех. Авторы отчета использовали простой язык и легкие для понимания статистические изображения и предоставили исчерпывающую информацию и подробные данные о мировом рынке флокулянтов и коагулянтов. Отчет предоставляет игрокам важную информацию и предлагает тактику, ориентированную на результат, чтобы получить конкурентное преимущество на мировом рынке флокулянтов и коагулянтов.Он показывает, как разные игроки конкурируют на мировом рынке флокулянтов и коагулянтов, и рассказывает о стратегиях, которые они используют, чтобы отличаться от других участников.

Основные области применения на рынке флокулянтов и коагулянтов также исследуются на основе их эффективности. Оценки рынка вместе со статистическими нюансами, включенными в отчет, дают глубокое представление о рынке флокулянтов и коагулянтов. Анализ рынка в отчете о мировом рынке флокулянтов и коагулянтов за 2019 год служит настоящим, а также будущие аспекты рынка флокулянтов и коагулянтов, в первую очередь, зависят от факторов, от которых компании участвуют в росте рынка, ключевых тенденций и анализа сегментации.

Чтобы усвоить полный отчет через ТОС, рисунки и таблицы, получите бесплатный образец копии по официальной ссылке: https://marketresearch.biz/report/flocculants-coagulants-market/request-sample

Производственный анализ флокулянтов и коагулянтов Рынок

В этом разделе анализируется производственный процесс для рынка флокулянтов и коагулянтов. Он обеспечивает тщательный анализ основного сырья, ключевых поставщиков сырья, цен и тенденций в отношении основного сырья, затрат на рабочую силу, данных о процессе производства флокулянтов и коагулянтов на рынке

Ключевые поставщики рынка: SNF UK Ltd, BASF SE, Chemserve Trio Pty Ltd, Solenis LLC, Kurita Water Industries Ltd, Ecolab Inc, Kemira Oyj, Buckman Laboratories International Inc и Cytec Industries Inc

Сегментация глобального рынка флокулянтов и коагулянтов по типам: флокулянты, анионные, катионные, неионогенные, прочие, коагулянты, Органический коагулянт, неорганический коагулянт.Сегментация глобального рынка флокулянтов и коагулянтов по отраслям конечного использования: очистка сточных вод, целлюлозная бумага, текстильная промышленность, нефтегазовая промышленность, горнодобывающая промышленность и др. к старым. Вы можете рассчитывать на комплексное отраслевое исследование флокулянтов и коагулянтов на ключевых региональных и национальных рынках. Благодаря точным статистическим схемам и региональной классификации мы предлагаем вам один из самых подробных, очень хороших и простых для понимания региональных анализов глобального рынка флокулянтов и коагулянтов.

Есть вопросы? Заполните бесплатно, чтобы узнать здесь. Хорошо направьте вас на правильный путь: https://marketresearch.biz/report/flocculants-coagulants-market/#inquiry

Исследование маркетинговой стратегии, анализ дистрибьюторов / трейдеров флокулянтов и коагулянтов Рынок

Различия каналов сбыта, такие как прямые и косвенные маркетинг представлены в обзоре рынка флокулянтов и коагулянтов. Важные маркетинговые стратегические данные, тенденция развития маркетинговых каналов, стратегия ценообразования, позиционирование на рынке флокулянтов и коагулянтов, планы брендов целевых клиентов и список дистрибьюторов / трейдеров

Объем отчета о рынке флокулянтов и коагулянтов:

Объем мирового рынка, спрос / предложение, потребление , стоимость, импорт / экспорт, макроэкономический анализ, тип, конечный пользователь и информация о сегменте приложений по регионам, включая

Азиатско-Тихоокеанский регион [Китай, Юго-Восточная Азия, Западная Азия, Индия, Япония, Корея]

Европа [Германия, Великобритания, Испания, Франция, Италия, Россия, Нидерланды, Турция, Швейцария]

Северная Америка [США, Канада, Мексика]

Ближний Восток Африка [Южная Африка, Северная Африка, GCC]

Южная Америка [Бразилия, Чили , Аргентина, Колумбия, Перу]

Исследование отраслевой цепочки, сырье и данные о конечных пользователях

Информация об основных мировых игроках, включая SWOT-анализ, финансовые показатели компании.

Сильные инструменты анализа рынка, используемые в отчете, такие как анализ PEST, анализ пяти сил Портера, движущие силы и ограничения, возможности и риски.

Год, указанный в этом отчете, — 2019; исторические данные относятся к периоду с 2013 по 2018 год, а прогнозный год — с 2019 по 2028 год.

Отчеты о рынке флокулянтов и коагулянтов содержат информацию и экспертный анализ важных тенденций и поведения потребителей на рынке. Более того, обзор рыночных данных и ключевых брендов.В рыночных отчетах о флокулянтах и коагулянтах вся информация представлена на легко понятном языке, чтобы направлять каждого предпринимателя по флокулянтам и коагулянтам в будущее инновации и продвигать бизнес вперед.

Просмотрите полную сводку рынка флокулянтов и коагулянтов с соответствующими таблицами и цифрами по адресу: https://marketresearch.biz/report/flocculants-coagulants-market/

Настройте отчет по глобальному рынку флокулянтов и коагулянтов в соответствии с требованиями клиента. доступный.Пожалуйста, свяжитесь с нашим отделом продаж (запрос@marketresearch.biz), который позаботится о том, чтобы вы получили отчет, соответствующий вашим потребностям.

Использование, распространенные бренды и информация по безопасности

Антикоагулянты (разжижители крови), такие как варфарин, гепарин и дабигатран, предотвращают образование тромбов

Антикоагулянты — это категория лекарств, обычно называемых антикоагулянтами.В качестве лечения тромбов эти лекарства играют решающую роль в спасении жизней от таких состояний, как легочная эмболия (сгустки крови в легких) и сердечных приступах, а также в снижении инвалидности от инсультов. В профилактических целях антикоагулянты также имеют большое значение для снижения риска образования тромбов. Подавление способности нашего организма к свертыванию (коагуляции) сопряжено со значительным риском, поэтому понимание преимуществ и рисков антикоагулянтов имеет решающее значение. Мы обсудим названия и стоимость распространенных антикоагулянтов, а также их использование и риски.

Список антикоагулянтов
Янтовен (варфарин)	36 $ за 30 таблеток по 5 мг	Получите купоны на варфарин	Описание варфарина
Eliquis (апиксабан)	788 $ за 60 таблеток 2,5 мг	Получите купоны Eliquis	Детали Eliquis
Ксарелто (ривароксабан)	650 $ за 60 таблеток 2,5 мг	Получите купоны Xarelto	Детали Xarelto
Прадакса (дабигатран)	638 $ за 60 таблеток по 75 мг	Получите купоны Pradaxa	Pradaxa подробности
Плавикс (клопидогрель)	1100 долларов США за 30 таблеток по 75 мг	Получите купоны на Плавикс	Plavix подробности
Брилинта (тикагрелор)	585 $ за 60 таблеток по 60 мг	Получите купоны Brilinta	Brilinta подробности
Аспирин	12 долларов за 30 таблеток по 325 мг	Получите купоны на аспирин	Детали аспирина
Аспирин с дипиридамолом пролонгированного действия	568 $ за 60 таблеток, 25 мг — 200 мг	Получите аспирин с купонами на дипиридамол ER	Аспирин с дипиридамолом ER подробности
Ловенокс (эноксапарин)	374 $ за шприцы 10, 10 мл по 30 мг на 0.3 мл раствора	Получите купоны Lovenox	Детали Lovenox
Арикстра (фондапаринукс)	334 $ за шприц 2,5, 0,5 мл раствора 2,5 мг / 0,5 мл	Получите купоны Arixtra	Детали Arixtra
Фрагмин (далтепарин)	1210 долл. США за 10 шприцев 0,5 мл с раствором 12500 мг / 0,5 мл	Получите купоны Fragmin	Детали Fragmin

Прочие антикоагулянты

Гепарин
Бивалирудин
Аргатробан
Дезирудин
Бетриксабан
Эдоксабан
Прасугрел
Альтеплаза
Reteplase

Что такое антикоагулянты?

Антикоагулянты — это широкая категория лекарств, которые помогают организму растворять образовавшиеся сгустки и снижают вероятность образования новых сгустков.Более 60 лет гепарин и варфарин использовались в качестве разжижителей крови, а в последнее время пероральные антикоагулянты прямого действия, такие как Eliquis и Xarelto, сделали разжижение крови более удобным. Некоторые антикоагулянты принимают внутрь в форме таблеток, а другие необходимо вводить под кожу или в вену. Они широко используются как в больнице, так и в амбулаторной медицине.

СВЯЗАННЫЙ: Статистика сердечных заболеваний

Как работают антикоагулянты?

Организм создает сгусток крови, используя каскад ферментных реакций между факторами свертывания, которые запускают друг друга, эффект домино, который в конечном итоге приводит к образованию сгустка.Антикоагулянты блокируют эту цепную реакцию, причем разные препараты этого класса делают это в разных точках. Тромбоциты также способствуют образованию тромбов и являются еще одной мишенью для антикоагуляции.

Для чего используются антикоагулянты?

Венозный тромбоз и тромбоэмболия (сгусток крови в венозной системе)
Артериальный тромбоз и тромбоэмболия (сгусток крови в артериальной системе)
Тромбоз глубоких вен, также известный как ТГВ (тромб в глубоких венах)
Тромбоэмболия легочной артерии (тромб в легком)
Инфаркт миокарда (инфаркт)
Ишемическая болезнь сердца (закупорка кровеносных сосудов, кровоснабжающих сердце)
Мерцательная аритмия (сердечная аритмия)
Негеморрагический инсульт (инсульт, не связанный с кровотечением в мозг)
Транзиторная ишемическая атака (симптомы инсульта без необратимого повреждения тканей головного мозга)
Профилактика образования тромбов у лиц с повышенным риском, таких как пациенты с искусственными клапанами сердца, госпитализированные пациенты, пациенты после замены суставов, люди с генетической склонностью к избыточным тромбам и те, у кого в прошлом были серьезные тромбы

СВЯЗАННЫЙ: Нужно ли вам принимать препараты для разжижения крови при AFib?

Виды антикоагулянтов

Гепарин

Для уменьшения свертывания крови нефракционированный гепарин и фракционированные низкомолекулярные гепарины Ловенокс и Фрагмин усиливают действие антитромбина, инактивируя фактор Ха, в то время как нефракционированный гепарин также использует антитромбин для ингибирования тромбина.Arixta состоит из части молекулы гепарина, а также инактивирует фактор Ха.

Гепарин можно вводить внутривенно или путем инъекции под кожу. Обычно он используется в больницах для лечения различных состояний, связанных со сгустками крови, и для предотвращения образования сгустков у пациентов из группы риска. Внутривенное введение гепарина требует частого контроля крови, чтобы гарантировать необходимое количество разжижения крови. Ловенокс, фрагмин и арикстра вводятся в виде инъекций, что делает их полезными, как и гепарин, как для госпитализированных, так и для амбулаторных пациентов.Для контроля терапии Ловеноксом или Фрагмином можно проводить регулярные анализы крови, но часто в этом нет необходимости.

Прямые ингибиторы тромбина

Прямые ингибиторы тромбина, такие как Pradaxa, также ограничивают свертывающую активность тромбина, но делают это напрямую, в отличие от косвенного механизма действия гепаринов. Прадакса выпускается только в форме таблеток и используется для предотвращения инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, а также для лечения и предотвращения образования тромбов в венозной системе. Дозировка Прадаксы не контролируется и не корректируется частыми анализами крови.

Ингибиторы Direct Factor Xa

Как следует из названия, прямые ингибиторы фактора Ха, такие как Eliquis и Xarelto, ограничивают активность фактора Ха, что приводит к снижению уровня тромбина и, как следствие, меньшему свертыванию крови. Эти пероральные препараты часто используются для предотвращения инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, а также для лечения и предотвращения образования тромбов в венозной системе. Для корректировки дозировки этих агентов частые анализы крови не требуются.

Антагонисты витамина К

Варфарин останавливает каскад свертывания крови другим путем; Этот препарат является антагонистом витамина К, блокируя действие витамина К в печени, где он способствует выработке факторов свертывания крови.Это лекарство, применяемое на протяжении многих десятилетий, имеет множество показаний к применению. Варфарин, доступный только в виде перорального препарата, может использоваться для предотвращения инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, а также для лечения и предотвращения образования тромбов в венозной системе и сердце, включая сердечные клапаны.

Препарат взаимодействует с множеством других лекарств, и на его активность также влияет потребление витамина К с пищей, который обычно содержится в листовых овощах.

Множество факторов влияют на определение того, какая доза варфарина будет эффективной.Следовательно, для безопасного и эффективного использования варфарина необходим тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО) в анализе крови. Первоначально анализ крови часто проводится несколько раз в неделю и может быть постепенно сокращен до ежемесячного, если будет достигнута стабильная доза.

Тканевые активаторы плазминогена

Альтеплаза и ретеплаза являются примерами тканевых активаторов плазминогена или тромболитиков, мощного класса антикоагулянтов, которые вводятся внутривенно. Они разрушают тромбы за счет повышения уровня плазмина, который растворяет тромбы.Эти препараты используются в отделениях неотложной помощи и больницах для лечения инсультов, сердечных приступов и других тяжелых тромбов.

Ингибиторы тромбоцитов

В дополнение к серии ферментных реакций, используемых при свертывании крови, циркулирующие кровяные клетки, называемые тромбоцитами, способствуют образованию сгустков. Ингибиторы тромбоцитов, такие как аспирин, плавикс и брилинта, обладают антикоагулянтным действием за счет снижения активности тромбоцитов. Эти таблетки можно использовать для лечения и предотвращения сердечных приступов и инсультов за счет уменьшения свертывания крови в коронарных и сонных артериях.Комбинированная таблетка аспирина с дипиридамолом пролонгированного действия используется для профилактики инсульта.

Кто может принимать антикоагулянты?

Взрослые

В зависимости от других состояний здоровья мужчины и женщины могут использовать антикоагулянты, если польза от разжижения крови перевешивает риск кровотечения. Перед началом антикоагулянтной терапии целесообразно оценить продолжающееся кровотечение, наличие в анамнезе избыточных кровотечений и факторы риска избыточного кровотечения. Женщины репродуктивного возраста требуют особой осторожности в отношении некоторых разжижителей крови.

Пенсионеры

Пожилые люди чаще страдают от заболеваний, связанных со сгустками крови, и поэтому им чаще требуются антикоагулянты. К сожалению, пожилые люди также подвержены более высокому риску кровотечений. Более длинные списки лекарств и совпадающие медицинские условия для пожилых людей — это другие факторы, которые необходимо учитывать при переходе пожилых людей на разбавитель крови.

Детский

Сгустки крови могут возникать в педиатрической популяции. Детские дозировки гепаринов и кумадина зависят от их веса.Некоторые из новейших антикоагулянтов, такие как Ксарелто, были изучены и могут использоваться для детей. Однако некоторые лекарства, такие как Eliquis и Pradaxa, еще недостаточно изучены у детей.

Безопасны ли антикоагулянты?

Антикоагулянт отзывается

Ограничения антикоагулянта

Предупреждение FDA в виде черного ящика существует для следующих антикоагулянтов:

Варфарин относительно риска кровотечения
Eliquis, Pradaxa и Xarelto в отношении риска гематомы позвоночника, а также в отношении преждевременного прекращения приема, ведущего к свертыванию крови
Lovenox, Fragmin и Arixtra относительно риска гематомы позвоночника
Плавикс относительно снижения эффективности у некоторых пациентов

Другие ограничения включают:

Людям, у которых была реакция гиперчувствительности на антикоагулянт или родственные антикоагулянты, не следует принимать его повторно.Повышенная чувствительность к продуктам из свинины в анамнезе может препятствовать использованию гепарина, ловенокса и фрагмина.
Избегайте использования антикоагулянтов при активном сильном кровотечении.
Лица, у которых в анамнезе была гепарин-индуцированная тромбоцитопения (низкий уровень тромбоцитов), не должны использовать гепарин или фрагмин или часто ловенокс из-за возможности рецидива этой опасной для жизни реакции на гепарины.
Избегайте варфарина пациентам, которые не могут регулярно сдавать анализы крови, а также женщинам с угрозой прерывания беременности, эклампсией или преэклампсией.
Избегайте приема аспирина и аспирин-дипиридамола ER у лиц с активной язвой желудка, G6PD или аспириновой астмой.
Следует соблюдать осторожность перед применением антикоагулянтов, если активное кровотечение, значительный риск кровотечения, тяжелое высокое кровяное давление, низкое количество тромбоцитов или серьезное заболевание печени или почек продолжаются, а также у пожилых людей, детей, беременных и женщин репродуктивного возраста.
Осторожность или отказ от антикоагулянтов типичен, если у человека была недавняя операция, спинномозговая пункция или спинномозговая анестезия.
Применение варфарина также требует осторожности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, васкулитом, полицитемией, дефицитом протеина C или S, постоянными катетерами, изменением привычки к курению, острой инфекцией, измененной кишечной флорой и низким уровнем тромбоцитов, вызванным гепарином. а также у больных слабостью.
Используйте Eliquis, Xarelto или Pradaxa с осторожностью у пациентов с антифосфолипидным синдромом или искусственными сердечными клапанами, а также если Eliquis используется в профилактических целях для пациентов с массой тела менее 60 кг.
Плавикс также требует осторожности при применении при желудочно-кишечных или глазных заболеваниях.
Применение аспирина и аспирин-дипиридамола ER также требует осторожности, если есть продолжающееся вирусное заболевание, повышенное внутричерепное давление или внутричерепное поражение. Аспирин-дипиридамол ER требует осторожности при низком артериальном давлении и ишемической болезни сердца.
Brilinta также требует особой осторожности для людей с некоторыми сердечными аритмиями в анамнезе или с операциями по шунтированию сердца.

Применение

Lovenox, Fragmin и Arixtra также требует осторожности при использовании в условиях диабетической ретинопатии и острого эндокардита, а также у людей с ожирением и недостаточным весом. Аллергия на латекс — это потенциальная проблема, связанная с Arixtra.

СВЯЗАННЫЙ: Безопасно ли смешивать антикоагулянты и алкоголь?

Можно ли принимать антикоагулянты во время беременности или кормления грудью?

Гепарин, Ловенокс, Фрагмин, аспирин, Плавикс и Брилинта следует использовать с осторожностью при беременности и кормлении грудью.Избегайте применения варфарина во время беременности без крайней необходимости, но его можно использовать во время грудного вскармливания. Избегайте Eliquis, Xarelto и Pradaxa во время беременности и кормления грудью из-за отсутствия клинических испытаний их использования.

СВЯЗАННЫЙ: Как избежать образования тромбов во время беременности

Являются ли антикоагулянты контролируемыми веществами?

Антикоагулянты не являются контролируемыми веществами.

Общие побочные эффекты антикоагулянтов

Ниже приведены некоторые общие побочные эффекты антикоагулянтов.Пациентам следует проконсультироваться с врачом для получения медицинской консультации относительно их конкретных лекарств и их побочных эффектов.

Кровотечение (включая кровотечение из десен и носовое кровотечение)
Повреждение кожи или тканей и кальцификация
Аллергическая реакция
Повреждение печени или почек
Анемия или низкое количество тромбоцитов
Боль в животе, тошнота, рвота или диарея
Головная боль, утомляемость или недомогание
Непереносимость холода
Головокружение, низкое кровяное давление, онемение или обморок
Остеопороз (истончение костей)
Язва желудка
Сердечная аритмия

Сколько стоят антикоагулянты?

В то время как стоимость старых антикоагулянтов, таких как варфарин и аспирин, невелика, новые поколения антикоагулянтов сопряжены со значительным бременем затрат.Eliquis, Xarelto, Pradaxa, Plavix и Brilinta могут стоить более 500 долларов за месячный запас. SingleCare предлагает купоны на скидку для этих и других антикоагулянтов, а дисконтная карта SingleCare может помочь вам сэкономить на рецептах.

Сравнение различных новых антикоагулянтов при неклапанной фибрилляции предсердий: сетевой метаанализ | Альбутти

Lafuente-Lafuente C, Mahé I, Extramiana F. Лечение фибрилляции предсердий. Bmj. 23 декабря 2009 г .; 339: b5216.

Маан А., Падманабхан Р., Шейх А.Ю., Мансур М., Раскин Дж. Н., Хейст Е.К. Новые антикоагулянты при сердечно-сосудистых заболеваниях: систематический обзор литературы. Кардиол Обзор. 2012 1 сентября; 20 (5): 209-21.

Wanat MA. Новые пероральные антикоагулянты: обзор новых агентов. Аспирантура Мед. 2013 1 июля; 125 (4): 103-14.

Heeringa J, van der Kuip DAM, Hofman A, et al. Распространенность, частота и пожизненный риск фибрилляции предсердий: Роттердамское исследование. Euro Heart J. 2006; 27 (8): 949-53.

Mekaj YH, Mekaj AY, Duci SB, Miftari EI. Новые пероральные антикоагулянты: их преимущества и недостатки по сравнению с антагонистами витамина К в профилактике и лечении пациентов с тромбоэмболическими событиями. Управление клиническими рисками терапии. 2015; 11: 967.

Stangier J, Rathgen K, Stähle H, Gansser D, Roth W. Фармакокинетика, фармакодинамика и переносимость дабигатрана этексилата, нового перорального прямого ингибитора тромбина, у здоровых мужчин. Британский J Clin Pharmacol.2007; 64 (3): 292-303.

Halvorsen S, Ghanima W, Fride Tvete I, Hoxmark C, Falck P, Solli O, Jonasson C. Общенациональное регистрационное исследование для сравнения частоты кровотечений у пациентов с фибрилляцией предсердий, которым назначают пероральные антикоагулянты. Euro Heart J Cardiovas Pharma. 2016, 27 сентября; 3 (1): 28-36.

Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M, Zhang R, Southworth MR, Levenson M, et al. Риски сердечно-сосудистой системы, кровотечения и смертности у пожилых пациентов, принимающих дабигатран или варфарин по поводу неклапанной фибрилляции предсердий.2014: 157-64.

Ларсен Т. Б., Скьот Ф., Нильсен П. Б., Кьельдгаард Дж. Н., Лип Г. Ю.. Сравнительная эффективность и безопасность пероральных антикоагулянтов, не являющихся антагонистами витамина К, и варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий: общенациональное когортное исследование, взвешенное по склонности. BMJ. 2016; 353: i3189.

Абрахам Н.С., Сингх С., Александр Г.К., Хейен Х., Хаас Л.Р., Краун В. и др. Сравнительный риск желудочно-кишечного кровотечения при приеме дабигатрана, ривароксабана и варфарина: популяционное когортное исследование. BMJ. 2015 24 апреля; 350: h2857.

Villines TC, Schnee J, Fraeman K, Siu K, Reynolds MW, Collins J, et al. Сравнение безопасности и эффективности дабигатрана и варфарина у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в крупной системе здравоохранения. Тромбоз. Гемостаз. 2015 декабрь; 114 (06): 1290-8.

Носуорси, Пенсильвания, Яо X, Абрахам Н.С., Сангаралингем Л.Р., МакБейн Р.Д., Шах Н.Д. Прямое сравнение дабигатрана, ривароксабана и апиксабана по эффективности и безопасности при неклапанной фибрилляции предсердий. Грудь. 2016; 150 (6): 1302-12.

Seeger JD, Быков K, Bartels DB, Huybrechts K, Zint K, Schneeweiss S. Безопасность и эффективность дабигатрана и варфарина при повседневном уходе за пациентами с фибрилляцией предсердий. Тромбоз гемостаза. 2015; 55: 1277-89.

Staerk L, Fosbøl EL, Lip GY, Lamberts M, Bonde AN, Torp-Pedersen C, et al. Ишемический и геморрагический инсульт, связанный с пероральными антикоагулянтами, не являющимися антагонистами витамина К, и применением варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий: общенациональное когортное исследование. Евро Харт J.2016 14 октября; 38 (12): 907-15.

Lip GY, Keshishian A, Kamble S, Pan X, Mardekian J, Horblyuk R, Hamilton M. Сравнение реального риска серьезных кровотечений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым начали принимать апиксабан, дабигатран, ривароксабан или варфарин. Тромбоз. Гемостаз. 2016 Май; 115 (05): 975-86.

Lip GYH, Larsen TB, Skjøth F, Rasmussen LH. Косвенные сравнения новых пероральных антикоагулянтов на предмет эффективности и безопасности при использовании для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий.J American Coll Cardiol. 2012; 60 (8): 738-46.

Национальный институт сердца, легких и крови (NHLBI). Инструменты оценки качества исследования, 2018 г. Доступно по адресу: https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/study-quality-assessment-tools.

Dias S, Welton NJ, Caldwell DM, Ades AE. Проверка согласованности в метаанализе сравнения смешанного лечения. Статистика Мед. 2010; 29 (7-8): 932-44.

Авгил-Цадок М., Джекявичюс С., Эссебаг В., Айзенберг М.Дж., Раме Е., Бехлули Х. и др. Дабигатран применяют у пациентов пожилого возраста с фибрилляцией предсердий.Тромбоз. Гемостаз. 2016; 115 (01): 152-60.

Bouillon K, Bertrand M, Maura G, Blotière Po, Ricordeau P, Zureik M. Риск кровотечения и артериальной тромбоэмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, поддерживаемой антагонистом витамина K или переведенным на не витамин K- пероральный антикоагулянт-антагонист: ретроспективное когортное исследование. Ланцетная гематология. 2015; 2 (4): e150-9.

Chan YH, Kuo CT, Yeh YH, Chang SH, Wu LS, Lee HF, Tu HT, см. LC. Риски тромбоэмболии, кровотечения и смертности от ривароксабана и дабигатрана у азиатов с неклапанной фибрилляцией предсердий.J Am Coll Cardiol. 2016, 27 сентября; 68 (13): 1389-401.

Коулман К.И., Анц М., Боурин К., Эверс Т., Симард Е.П., Боннемайер Х. и др. Реальные доказательства профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в США: исследование REVISIT-US. Curr Med Res Мнение. 2016 1 декабря; 32 (12): 2047-53.

Gorst-Rasmussen A, Lip GY, Bjerregaard Larsen T. Ривароксабан по сравнению с варфарином и дабигатраном при фибрилляции предсердий: сравнительная эффективность и безопасность при рутинной медицинской помощи в Дании.Фармакоэпидемиология Безопасность лекарственных средств. 2016; 25 (11): 1236-1244.

Эрнандес И., Байк С.Х., Пинера А., Чжан Ю. Риск кровотечения при фибрилляции предсердий при применении дабигатрана. JAMA внутренняя медицина. 2015; 175 (1): 18-24.

Лалиберте Ф., Клотье М, Нельсон У.В., Коулман К.И., Пилон Д., Олсон У. Реальная сравнительная эффективность и безопасность ривароксабана и варфарина у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Curr Med Res Мнение. 2014 1 июля; 30 (7): 1317-25.

Lauffenburger JC, Фарли JF, Gehi AK, Rhoney DH, Brookhart MA, Fang G.Эффективность и безопасность дабигатрана и варфарина у реальных пациентов в США с неклапанной фибрилляцией предсердий: ретроспективное когортное исследование. J Am Heart Association. 2015; 4 (4).

Яо X, Абрахам Н.С., Сангаралингем Л.Р., Беллолио М.Ф., МакБейн Р.Д., Шах Н.Д. и др. Эффективность и безопасность дабигатрана, ривароксабана и апиксабана по сравнению с варфарином при неклапанной фибрилляции предсердий. J Am Heart Association. 1 июня 2016 г .; 5 (6): e003725.

Rubboli A, Becattini C, Verheugt FW. Заболеваемость, клиническое воздействие и риск кровотечения во время пероральной антикоагулянтной терапии.Мир J Cardiol. 2011; 3 (11): 351-8.

Sterne JA, Bodalia PN, Bryden PA, Davies PA, López-López JA, Okoli GN, et al. Пероральные антикоагулянты для первичной профилактики, лечения и вторичной профилактики венозных тромбоэмболических заболеваний, а также для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий: систематический обзор, сетевой мета-анализ и анализ экономической эффективности. Объем оценки медицинских технологий. 2017; 21 (9).

Коннолли С.Дж., Эзековиц М.Д., Юсуф С., Эйкельбум Дж., Олдгрен Дж., Парех А. и др.Дабигатран по сравнению с варфарином у пациентов с фибрилляцией предсердий. New England J Med. 2009, 17 сентября; 361 (12): 1139-51.

Пател М.Р., Махаффи К.В., Гарг Дж., Пан Дж., Зингер Д.Э., Хаке В. и др. Ривароксабан по сравнению с варфарином при неклапанной фибрилляции предсердий. New Eng J Med. 2011 8 сентября; 365 (10): 883-91.

Mantha S, Ansell J. Непрямое сравнение дабигатрана, ривароксабана и апиксабана при фибрилляции предсердий. Тромбоз. Гемостаз. 2012; 108 (09): 476-84.

Расмуссен Л.Х., Ларсен Т.Б., Граунгаард Т., Скьёт Ф., Губа Г.Ю.Первичная и вторичная профилактика с помощью новых пероральных антикоагулянтов для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий: косвенный сравнительный анализ.